На головну

Б. Фармакодинамика

  1.  Б. Фармакодинамика
  2.  Б. Фармакодинамика
  3.  Фармакодинаміка.

Фармакодинаміка - фармакологічні ефекти, механізми дії, локалізація дії, види дії лікарських речовин.

Фармакологічні ефекти лікарської речовини - зміни в діяльності органів, систем організму, які викликає дана речовина (наприклад, посилення скорочень серця, зниження артеріального тиску, стимуляція розумової діяльності, усунення страху і напруженості і т. п.). Як правило, кожна речовина викликає ряд характерних для нього фармакологічних ефектів. У кожному конкретному випадку використовують лише певні ефекти лікарського засобу, які визначають як основні ефекти. Решта (які не використовуються, небажані) фармакологічні ефекти називають побічними ефектами.

механізми дії лікарських речовин - способи, якими речовини викликають фармакологічні ефекти. До основних варіантів механізмів дії відносяться дію на: 1) специфічні рецептори, 2) ферменти, 3) іонні канали, 4) транспортні системи.

Більшість лікарських речовин діє на специфічні рецептори. Ці рецептори представлені найчастіше функціонально активними білковими молекулами; взаємодія з ними дає початок біохімічних реакцій, які ведуть до виникнення фармакологічних ефектів.

Розрізняють специфічні рецептори, пов'язані з клітинними мембранами (мембранні рецептори), і внутрішньоклітинні рецептори.

Мембранні рецептори ділять на: 1) рецептори, пов'язані з іонними каналами, 2) рецептори, пов'язані з ферментами, 3) рецептори, які взаємодіють з G-білками.

К рецепторів, зв'язаних з іонними каналами, відносяться, зокрема, N-холінорецептори і ГАМКА рецептори.

При стимуляції N-холінорецепторів (никотіночувствітельниє холінорецептори) відкриваються пов'язані з ними натрієві канали. Вхід іонів Na+ в клітку обумовлює деполяризацию клітинної мембрани і збудливий ефект.

ГАМКА рецептори безпосередньо пов'язані з хлорним каналами. стимуляція ГАМКАрецепторів веде до відкриття Сl--каналів, входу іонів Сl-, Гіперполяризації клітинної мембрани і гальмівного ефекту.

К рецепторів, які пов'язані з ферментами, відносяться, зокрема, рецептори інсуліну, пов'язані з тирозинкіназ.

Рецептори, взаємодіючі з G-білками, - М-холінорецептори (муськаріночувствітельнимі холінорецептори), адренорецептори, дофамінові рецептори, опіоїдні рецептори та ін.

G-білки, т. Е. ГТФ-зв'язуючі білки, локалізовані в клітинній мембрані і складаються з ?-?-?-, субодиниць. При взаємодії лікарської речовини з рецептором ?-субодиниці G-білка з'єднується з ГТФ (GTP) і впливає на ферменти або іонні. канали. Один рецептор взаємодіє з декількома G-білками, а кожен комплекс а-субодиниці G-білка з ГТФ діє; на кілька молекул ферменту або на кілька іонних каналів. Таким чином здійснюється механізм ампліфайера (підсилювача): при активації одного рецептора змінюється активність багатьох молекул ферменту або багатьох іонних каналів.

Одними з перших були виявлені G-білки, пов'язані з ? 1-адренорецепторами серця. При активації симпатичної іннервації серця збуджуються ? 1адренорецептори; за посередництвом G-білків активується аденилатциклаза; з АТФ утворюється цАМФ, активується протеинкиназа, при дії якої фосфорилируют-ються і відкриваються кальцієві канали.

Збільшення входу іонів Са2+ в клітини синоатріального вузла прискорює 4-ю фазу потенціалу дії - скорочення серця частішають. відкриття Са2+-каналів в волокнах робочого міокарда веде до збільшення концентрації Са2+ в цитоплазмі (вхід Са2+ сприяє вивільненню Са2+ з саркоплазматичного ретикулума). Іони Са2+ зв'язуються з тропоніном С (складова частина тропонин-тро-поміозіна); таким чином зменшується гальмівний вплив тропонин-тропомиозина на взаємодію актину та міозину - скорочення серця посилюються (рис. 3).

При активації парасимпатичної іннервації серця (блукаючі нерви) збуджуються М2-холінорецептори і за посередництвом G-білків аденилатциклаза пригнічується - скорочення серця урежаются послаблюватися під впливом (в основному послаблюються скорочення передсердь, так як парасимпатична іннервація шлуночків щодо бідна).

Таким чином, G-білки можуть надавати на аденілатциклазу як стимулюючий, так і чинять вплив. Стимулюючі G-білки позначили як Gs -белкі (stimulate), а пригнічують - Gi-білки (inhibit) (рис. 4).

При порушенні М1-холінорецепторів, М3-холінорецепторов, ?1адренорецепторів через Gq білки активується фосфоліпаза С, яка сприяє тому, що з фосфатидилинозитол-4,5-діфос-фата утворюються инозитол-1,4,5-трифосфат і диацилглицерол. Іно-зітол-1,4,5-трифосфат стимулює вивільнення іонів Са2+ з саркоплазматичного ретикулума (рис. 5, 6).

До внутрішньоклітинним рецепторів відносяться рецептори кортико-стероїдів і статевих гормонів. Зокрема, рецептори глюкокор-тікоіди локалізовані в цитоплазмі клітин. Після з'єднання глюкокортикоїду з цитоплазматичними рецепторами комплекс глюкокортикоїд-рецептор проникає в ядро ??і впливає на експресію різних генів.

Мал. 5. Вплив фосфоліпази С на рівень цітоппазматіческого Са2+.

- - -

Здатність речовин зв'язуватися з рецепторами (тенденція речовин до зв'язування з рецепторами) позначають терміном «Афінітет». Стосовно одним і тим же рецепторів афінітет різних речовин може бути різним. Для характеристики аффинитета використовують показник pKD - Негативний логарифм константи дисоціації, т. Е. Концентрації речовини, при якій зайнято 50% рецепторів.

Мал. 6. Механізм скорочення гладких м'язів артеріальних судин при стимуляції

симпатичноїіннервації.

ФПС - фосфоліпаза С; ФІФ2 - Фосфатидилинозитол -4,5- дифосфат; ІФ3 - Інозітоп -

1,4,5- трифосфат; СР - саркоплазматический ретикулум; КЛЦМ - кіназа легких ланцюгів

міозину.

Внутрішня активність - Здатність речовин стимулювати рецептори; визначається за величиною фармакологічного ефекту, пов'язаного з активацією рецептора. У звичайних умовах немає прямої кореляції між аффинитетом і внутрішньої активністю: речовина може займати все рецептори і викликати слабкий ефект, і, навпаки, речовина може займати 1% рецепторів і викликати максимальний для даної системи ефект.

агоністи - речовини, що володіють аффинитетом і внутрішньою активністю.

повні агоністи мають аффинитетом і максимальної внутрішньої активністю. Часткові (парціальні) агоністи мають аффинитетом і менш, ніж максимальної внутрішньої активністю.

антагоністи мають аффинитетом, не володіють внутрішньою активністю і перешкоджають дії повних або часткових агоністів (витісняють агоністи з зв'язку з рецепторами). Якщо дія антагоніста усувається при підвищенні дози агоніста, такий антагонізм називають конкурентним.

Часткові агоністи можуть бути антагоністами повних агоністів. За відсутності повного агоніста частковий агоніст стимулює рецептори і викликає слабкий ефект. При взаємодії з повним агоністом частковий агоніст займає рецептори і перешкоджає дії повного агоніста. Наприклад, окспренолол - частковий агоніст ?-адреноблокатори за відсутності впливів симпатичної іннервації на серце викликає слабку тахікардію. Але при підвищенні тонусу симпатичної іннервації окспренолол діє, як справжній ?-адреноблокатор, і викликає брадикардію. Це пояснюється тим, що частковий агоніст окспренолол усуває дію медіатора норадреналіну, який по відношенню до ? 1 -адренорецепторам серця є повним агоністом.

Агоністи-антагоністи - речовини, які по-різному діють на підтипи одних і тих же рецепторів: одні підтипи рецепторів вони стимулюють, а інші - блокують. Наприклад, наркотичний анальгетик налбуфин по-різному діє на підтипи опіоїдних рецепторів. Каппа-рецептори налбуфин стимулює (і тому знижує больову чутливість), а мю-рецептори блокує (і тому менш небезпечний в плані лікарської залежності).

Прикладом впливу речовин на ферменти може бути дію антихолінестеразних засобів які блокують ацетилхолінестеразою (фермент, який розщеплює ацетилхолін) і таким чином підсилюють і подовжують дію ацетилхоліну.

Відомі лікарські речовини, які стимулюють або блокують іонні канали клітинних мембран, т. е. канали, які вибірково проводять іони Na+, K+, Са2+ (Натрієві, калієві, кальцієві канали) і ін. Наприклад, місцевоанестезуючі та деякі протиаритмічні речовини (прокаїн, хінідин) блокують натрієві канали. У медичній практиці застосовують блокатори кальцієвих каналів, активатори калієвих каналів.

Прикладом впливу речовин на транспортні системи може бути дію трициклічних антидепресантів, які блокують зворотний транспорт норадреналіну і серотоніну через пре-синаптичну мембрану.

Можливі й інші механізми дії. Наприклад, діуретик манітол збільшує діурез за рахунок підвищення осмотичного тиску в ниркових канальцях.

Механізми дії різних лікарських речовин вивчені в різному ступені. В процесі їх вивчення уявлення про механізми дії можуть не тільки ускладнюватися, але і істотно змінюватися.

поняття «локалізація дії»Означає переважне місце (місця) дії тих чи інших лікарських речовин. Наприклад, серцеві глікозиди діють в основному на серце.

До поняття «види дії»Відносяться місцеве і загальне (Резор-бтівное) дію, рефлекторна дія, основне і побічна дія, пряме і непряме дію.

Прикладом місцевої дії може бути дія местноанес-тезірующіх засобів (с. 38).

Більшість ліків надають загальну (резорбтивну) дію, яке зазвичай розвивається після всмоктування (резорбції) речовини в кров і його поширення в організмі.

Як при місцевому, так і при резорбтивном дії речовини можуть порушувати різні чутливі рецептори і викликати рефлекторні реакції.

Основна дія лікарської речовини - його ефекти, які використовуються в кожному конкретному випадку. Всі інші ефекти при цьому оцінюють як прояви побічної дії.

Лікарські речовини можуть надавати на ті чи інші органи пряму дію. Крім того, дія лікарських речовин може бути непрямим. Наприклад, серцеві глікозиди надають на серце пряму дію, але, покращуючи роботу серця, ці речовини підвищують кровопостачання і функції інших органів (побічна дія).



 Виведення (екскреція) |  Властивості речовин (хімічне будова, фізико-хімічні властивості, дози)

 II. ПРИВАТНА ФАРМАКОЛОГІЯ |  ВСТУП |  А. Фармакокінетика |  Всмоктування (абсорбція) |  розподіл |  депонування |  Біотрансформація |  властивості організму |  Порядок призначення ліків |  Г. Побічна і токсичну дію |

© um.co.ua - учбові матеріали та реферати