Головна |
ферментативна інактивація. Найбільш поширеним механізмом стійкості мікроорганізмів до ?-лактамів є їх ферментативна інактивація в результаті гідролізу однієї з зв'язків ?-лактамних кільця ферментами ?-лактамазами. До теперішнього часу описано більше 200 ферментів, що розрізняються за наступними практично важливим властивостям:
?-лактамази зустрічаються у переважної більшості клінічно значущих мікроорганізмів, важливим винятком є ??мікроорганізми роду Streptococcus.
Всі відомі в даний час ?-лактамази ділять на 4 молекулярних класу, в межах яких ферменти характеризуються спільністю властивостей і вираженою гомологією. Передбачається, що ?-лактамази класів А, С і D еволюціонували з бактеріальних пеніцілліносвязивающіх білків в ґрунтових екосистемах в результаті селективного пресингу ?-лактамних антибіотиків, що продукуються деякими мікроорганізмами. ?-лактамази перерахованих класів відносяться до ферментам "серинового" типу (по амінокислоті, що знаходиться в активному центрі ферменту). Ферменти класу В відносяться до металлоензім, оскільки в якості коферменту в них присутня атом цинку, їх походження менш ясно.
Найбільш важливі ферменти і їх властивості приведені в табл. 1.
Таблиця 1. Найбільш поширені ?-лактамази і їх властивості
ферменти | характеристика |
Плазмідні ?-лактамази класу А стафілококів | Гідролізують природні і напівсинтетичні пеніциліни крім метициліну та http://www.antibiotic.ru/ab/013-22.shtml - oxacillinоксацілліна. Чутливі до інгібіторів. |
Плазмідні ?-лактамази широкого спектра класу А грамнегативних бактерій | Гідролізують природні і напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I покоління. Чутливі до інгібіторів. |
Плазмідні ?-лактамази розширеного спектру класу А грамнегативних бактерій | Гідролізують природні і напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I-IV покоління. Чутливі до інгібіторів. |
Хромосомні ?-лактамази класу С грамнегативних бактерій | Гідролізують природні і напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I-III покоління. Чи не чутливі до інгібіторів. |
Хромосомні ?-лактамази класу А грамнегативних бактерій | Гідролізують природні і напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I-II покоління. Чутливі до інгібіторів. |
Хромосомні ?-лактамази класу В грамнегативних бактерій | Ефективно гідролізують практично всі ?-лактами, включаючи карбапенеми. Чи не чутливі до інгібіторів. |
Плазмідні ?-лактамази класу D грамнегативнихбактерій (переважно P.aeruginosa) | Гідролізують природні і напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I-II покоління. Багато здатні також гідролізувати цефалоспорини III покоління. Більшість не чутливі до інгібіторів. |
До найбільш поширених ферментів відносяться стафілококові ?-лактамази (зустрічаються у 60-80% штамів) і ?-лактамази широкого спектра грамнегативних бактерій (серед штамів E.coli зустрічаються в 30-40% випадків). Незважаючи на широке поширення перерахованих ферментів, вони не становлять серйозної проблеми для терапії, оскільки багато сучасних ?-лактами (цефалоспорини II-IV поколінь, інгібіторозащіщенние пеніциліни, карбапенеми) не чутливі до гідролізу.
В даний час найбільше значення для клінічної практики мають плазмідні БЛРС грамнегативнихбактерій, оскільки вони здатні руйнувати цефалоспорини III і, в меншій мірі, IV покоління. Рутинні методи оцінки антібіотікочувствітельності дуже часто не виявляють цей механізм стійкості. Найчастіше БЛРС зустрічаються у мікроорганізмів роду Klebsiella, Досить часто у E.coli и Proteus spp., рідше у інших грамнегативних бактерій. У Росії в окремих установах частота поширеності цих ферментів серед клебсієл досягає 90%.
При важких нозокоміальних інфекціях, викликаних Enterobacter spp., Citrobacter spp. і деякими іншими мікроорганізмами, в процесі лікування цефалоспоринами III покоління приблизно в 20% випадків формується резистентність до цих антибіотиків, обумовлена ??гіперпродукцією хромосомних ?-лактамаз класу С. У таких ситуаціях ефективність зберігають цефалоспорини IV покоління і карбапенеми. До несприятливих тенденцій, які спостерігаються останнім часом, слід віднести мобілізацію ферментів класу С на плазміди, що створює реальні передумови для їх широкого поширення.
Хромосомні ?-лактамази класу В, руйнують карбапенеми, поширені серед рідкісних видів мікроорганізмів, наприклад, S.maltophilia.
Зниження проникності зовнішніх структур грамнегативнихбактерій. Зовнішня мембрана грамнегативнихмікроорганізмів є перешкодою для проникнення ?-лактамів всередину клітини. Транспорт антибіотика через зовнішню мембрану до чутливих мішенях здійснюється через воронкоподібні білкові структури, що отримали назву "порінов" або "поріновие канали". В результаті мутацій можлива повна або часткова втрата порінов, яка веде до вираженого в різного ступеня зниження чутливості до ?-лактамів. Зазначений механізм стійкості зустрічається практично серед усіх грамнегативнихбактерій, зазвичай у поєднанні з іншими механізмами.
Активне виведення ?-лактамів з мікробної клітини. Раніше вважалося, що ?-лактами активно не виводяться з мікробної клітини, однак в останні роки з'явилися повідомлення про наявність у P.aeruginosa транспортних систем, що здійснюють активне виведення ряду з них і, перш за все, карбапенеми.
Модифікація мішені дії. Мішенями дії ?-лактамів є ферменти - ПСБ, які беруть участь в синтезі клітинної стінки бактерій. В результаті модифікації у деяких ПСБ зменшується спорідненість до ?-лактамів, що проявляється в підвищенні МПК цих препаратів і зниження клінічної ефективності. Реальне клінічне значення має стійкість серед стафілококів і пневмококів. Гени модифікованих ПСБ локалізовані на хромосомах.
ЗАГАЛЬНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ | аміноглікозиди
Інформація про книгу | У підготовці видання брали участь | Вступ | загальні скорочення | Скорочення назв мікроорганізмів | Лактамази широкого спектра дії | методи розведення | пеніціллінорезістентнимі S.aureus | Умереннорезістентний мікроорганізм | Хінолони / Фторхінолони |