ПСИХОТРОПНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ |  ЧАСТИНА 1. нейролептики |  Механізм дії і патогенез шизофренічного процесу |  Фармакодинаміка (загальні відомості). |  класичні нейролептики |  Похідні барбітурової кислоти |  похідні імідазолпірідіна |  Гіпнотікі різної хімічної будови |  Отруєння похідними бензодіазепіну і антагоністи бензодіазепінового сайту ГАМК-рецепторів. |

загрузка...
загрузка...
На головну

Біологія ГАМК-ергіческой передачі в ЦНС

  1.  БІОЛОГІЯ
  2.  Біологія в контексті інтелектуальної культури
  3.  Біологія як наука, її досягнення, методи дослідження, зв'язку з іншими науками. Роль біології в житті і практичної діяльності людини
  4.  О 12. Системи передачі інформації (СПІ)
  5.  ВПЛИВ НА ДРУГЕ ЗВЕНО ЕПІДЕМІОЛОГІЧНОГО ПРОЦЕСУ - МЕХАНІЗМ передачі збудника
  6.  ГЛАВА 1. БІОЛОГІЯ І ЛЮДСЬКИЙ ПОВЕДЕНИЕ

g-аміномасляна кислота (ГАМК) - один з найважливіших неромедіаторов хребетних, який грає виключно гальмує роль в роботі нейронів. ГАМК-ергіческімі є спинальні і супраспінальних інтернейрони, а також нейрони II-III шарів кори головного мозку.

 Метаболічним попередником ГАМК є глутамінова кислота, яка, під дією декарбоксилази втрачає карбоксильную угруповання і перетворюється в ГАМК. В організмі людини ГАМК існує в декількох конформаційних модифікаціях: лінійної, ковшеподібною і циклічної. Вважають, що кожна з цих форм ГАМК відрізняється за своєю біологічною ролі в організмі:

Лінійна конформація ГАМК - визначає її ефекти як гальмівного медіатора, модулює протисудомний ефект.

Циклічна конформація ГАМК - регулює метаболічні процеси в головному мозку, модулює поведінкові реакції організму.

Ковшоподібні конформація - визначає роль ГАМК як учасника фоторецепції.

До теперішнього часу причина настільки різного дії кожної з конформаций однієї і тієї ж молекули не зовсім ясна. Вважають, що частково, це можна пояснити впливом ГАМК на різні підтипи рецепторів.

ГАМК-рецептори. Дія ГАМК на ефекторні клітини визначається їх впливом на специфічні трансмембранні рецептори. ГАМК-рецептори є пентамер, зібрані з a, b, g, d і r-субодиниць. Основну функціональну роль в рецепторном комплексі грають a-субодиниці - саме вони сприймають ГАМК і перетворять сигнал нейромедіатора у внутрішньоклітинний відповідь. Інші субодиниці лише формують «оточення» рецептора, забезпечуючи його оптимальну роботу. В даний час виділяють 3 типи ГАМК-рецепторів: ГАМКА, ГАМКВ і ГАМКС.

ГАМКАрецептори. Формуються об'єднанням 2a + b + 2g субодиниць, є мембранними рецепторами, сполученими з Cl--іон каналами. Сам іонний канал виникає в момент об'єднання 2a-субодиниць. Активний центр - ділянка зв'язування ГАМК - розташовується на b-субодиниці каналу. При взаємодії ГАМК з рецептором відбувається зміна конформації воротного механізму і Cl--канал переходить у відкритий стан. Іони Cl- проникають в клітку і виникає гиперполяризация її мембрани, зі зниженням збудливості. агоністом ГАМКАрецепторів є мусцімол, а антагоністом - бікукулін. В даний час встановлено, що крім активного центру, що розпізнає ГАМК на рецепторі є 2 аллостеріческіх центру, які локалізовані на a-субодиниці:

центр зв'язування барбітуратів (барбітуровий сайт);

центр зв'язування бензодіазепінів (бензодіазепінових BZ / w-сайт).

Кожен з цих сайтів при активації підвищує спорідненість ГАМК-рецепторів до ГАМК і навіть мізерно малі кількості медіатора можуть викликати повноцінну відповідь. Ендогенні ліганди барбитурового сайту до теперішнього часу не виявлено, а в якості ендогенних лігандів BZ / w-сайту можуть виступати кілька з'єднань:

пурини: інозин і гипоксантин;

тромбоксан А2 і нікотинамід [11];

низькомолекулярний білок головного мозку непентрін;

b-карболіни.

Схема 8. Модель дії агоністів і модуляторів ГАМКА-хлорідіонофорного комплексу. G - ГАМК, А - антагоніст, I - інверсний агоніст, B - бензодіазепінових агонист.

1 - робота комплексу в умовах впливу ГАМК (крива показує зміну мембранного потенціалу - гиперполяризацию); 2 - робота комплексу в умовах впливу ГАМК і агоніста BZ / w-сайту типу діазепаму (різка гиперполяризация, за рахунок зростання спорідненості до ГАМК); 3 - робота комплексу в умовах впливу ГАМК і антагоніста BZ / w-сайту типу флумазеніла (фізіологічна гиперполяризация, що нагадує роботу в природних умовах); 4 - робота комплексу в умовах впливу ГАМК і антагоніста ГАМК (відповідь мінімальний або відсутній); 5 - робота комплексу в умовах впливу ГАМК і інверсного агоніста BZ / w-сайту (збочений відповідь у вигляді гіпеполярізаціі). За T.M. Brody, J. Larner, K.P. Minneman, 1998. з ізм.

На останньому типі з'єднань слід зупинитися докладніше. b-карболіни утворюються при альдегідної конденсації спиртів з триптофаном або триптаміни. Вони виступають в ролі т.зв. інверсних агоністів BZ / w-сайту. Тобто при взаємодії з BZ / w-сайтом, b-карболіни активують його, але викликають ефект, протилежний повним агонистам - спорідненість ГАМКАрецепторів до агонистам падає і ГАМК в звичайних і підвищених концентраціях вже не здатний викликати відповідної реакції, розвивається зворотний за характером і спрямованості ефект [12].

Залежно від спорідненості до бензодіазепінами, тріазолдіазепінам і антагоністів виділяють кілька підтипів BZ / w-сайтів і ГАМКАрецепторів (таблиця 11).

Таблиця 11. Характеристика підтипів ГАМКАрецепторів.

 підтип  локалізація  аффинитет  Ефект при активації
 BZD  TZD  FMZ
 BZ / w1 (А1)  Кортикальна і субкортикальная зони  EE  EEE ?  Гіпнотичну дію, амнезія.
 BZ / w2 (А2)  Таламус, ретикулярна формація  EE E  Протисудомну, анксіолітичну та седативну дію
 BZ / w3 (А3)  Гіпоталамо-гіпофізарна зона  EEE  EE  ---  Зниження секреції АКТГ, ТТГ, ЛТГ
 BZ / w4 (А4)  Мітохондрії наднирників, нирок, печінки, гонад  EE§  Регуляція окисного фосфорилювання, транспорт холестерину для синтезу стероїдів, канцерогенез в яєчниках, кишечнику, головному мозку, попередження активації ренін-ангіотензинової системи.
 BZ / w5 (А5)  Моторні зони, гіпокамп  EEE ?  міорелаксуючу дію
 BZ / w6 (А6)  Мітохондрії наднирників, нирок, печінки, гонад ?  Регуляція окисного фосфорилювання, транспорт холестерину для синтезу стероїдів, канцерогенез в яєчниках, кишечнику, головному мозку, попередження активації ренін-ангіотензинової системи.

Примітка: § - Надають парадоксальне агоністичними дію.

ГАМКВрецептори. Являють собою трансмембранний тип рецептора, сполученого з G-білком. В основі рецептора - 2 субодиниці (1-го і 2-го типу). При взаємодії з ГАМК рецептор змінює конформацію і передає сигнал на внутрімембранний Gi-белок. В якості мішеней цього білка виступають такі мембранні структури:

Са2+-канали пресинаптичної мембрани. Під впливом Gi-белка провідність каналів падає і надходження іонів Са2+ в пресинаптическое нервове закінчення зменшується. В результаті знижується екзоцитоз медіаторів в синаптичну щілину.

К+-канали постсинаптичної мембрани. Під впливом Gi-белка провідність каналів зростає і іони К+ починають залишати клітину, викликаючи гіперполяризацію її мембрани. Крім того, відкриття каналів сприяє активація рецепторами фосфоліпази А2 і освіту діацілгліцерола, молекули якого через протеїн С продовжують перебування каналу у відкритому стані.

Аденилатциклаза постсинаптичної мембрани. Під впливом Gi-белка активність ферменту знижується і синтез цАМФ в клітці скорочується. Зовсім від цАМФ внутрішньоклітинні реакції порушуються.

МАР-кіназа постсинаптичної мембрани. Під впливом Gi-белка відбувається активація кінази і вона забезпечує включення залежною від неї частини геному клітини.

Агоністом даного типу рецепторів є l-баклофен, а антагоністом - факлофен. Остаточно функція даного типу рецепторів не проясниться, в даний час є лише уривчасті відомості про їх ролі в організмі (таблиця 12).

Таблиця 12. Фізіологічна роль ГАМКВрецепторів.

 локалізація  Роль в організмі
 Нейрони кори головного мозку  Регуляція метаболічних процесів ЦНС, пригнічення поведінкових реакцій (реакція навчання в парадигмі пасивного ухилення).
 Терміналді вегетативних і сенсорних нервових волокон  Гіпоалгезія, стабілізація вегетативного тонусу
 Нейрони кори мозочка  Придушення локомоторною активності
 таламические нейрони  Придушення епілептиформні активності
 Дорсальні роги спинного мозку  Зниження активності a- і g-мотонейронів

ГАМКСрецептори. Відносно недавно ідентифікований тип рецепторів, який, подібно до ГАМКА-Типи пов'язаний з іонним каналом для Cl-іонів. На відміну від ГАМКАрецептора він утворений 2 субодиницями r1 і r2 типу і не чутливий до дії бікукуліна і баклофену.

Цей тип рецепторів виявлено в сітківці, коримозочка і спинному мозку. Остаточно функція даного типу рецепторів не встановлена.

Таблиця 13. Порівняльна характеристика ГАМК-рецепторів.

 параметр  ГАМКА  ГАМКВ  ГАМКС
 будова  пентамер 2ab2g  димер 1-2  димер r1r2
 Еффектор рецептора  Cl--канал Gi-белок  Cl--канал
 конформація ГАМК  лінійна  циклічна  ковшоподібні
 агоніст  мусцімол  баклофен  таса
 антагоніст  бікукулін  факлофен  3-АРА


 атипові нейролептики |  гіпнотичного ЗАСОБИ
загрузка...
© um.co.ua - учбові матеріали та реферати