На головну

С) д. М. Н. Е. І. Кононов

лекція 3

До гормонів, що володіє вираженим регуляторним ефектом щодо обміну білків, вуглеводів і ліпідів, відносяться соматотропний гормон гіпофіза, гормони підшлункової залози глюкагон і інсулін, гормони щитовидної залози трііодтіронін (Т3) і тетрайодтиронин (тироксин, Т4), а також гормони адреналін і кортизол, віднайдені відповідно мозковим і кірковим речовиною надниркових залоз.

3.1. Соматотропного гормону (соматотропін, СТГ, гормон росту)

Соматотропин або гормон росту синтезується в соматотрофов клітинах передньої долі гіпофіза. За хімічною природою він являє собою білок, що складається з одного поліпептидного ланцюга. До складу ланцюга входить 191 амінокислотний залишок, молекулярна маса становить 22.000. Концентрація гормону росту в передній долі гіпофіза становить 515 мг / г, що на кілька порядків вище, ніж концентрація інших гормонів. СТГ володіє вираженою видовою специфічністю, в зв'язку з чим в клітинах людини активність проявляє лише соматотропин, отриманий з організму вищих приматів. Фізіологічна роль гормону полягає в стимуляції росту і контролі диференціювання клітин різних тканин. Концентрація гормону в крові становить в нормі 46465 піком / л (110нг / мл). Час циркуляції гормону в крові становить декілька хвилин.

Виділення соматотропіну з гіпофіза носить пульсуючий характер в зв'язку з чим його концентрація в крові може зміниться на порядок протягом декількох хвилин. Цікаво, що один з піків виділення соматотропіну доводиться на період часу відразу ж після засипання. (Очевидно, звідси «Хто не спить, той не росте»). Виділення соматотропіну збільшується при стресі, при голодуванні, при вживанні багатою білком їжі, при гострої гіпоглікемії. Виділення соматотропіну з клітин гіпофіза в кров контролюється гіпоталамусом за рахунок двох його гормонів: сомато

ліберинів стимулює виділення СТГ в кров, а соматостатин пригнічує цей процес. У свою чергу, під дією соматотропіну в печінці синтезується гормон, який отримав назву ІФР1 (інсуліноподібний фактор росту 1). Цей гормон опосередковує рістстимулюючих дію соматотропного гормону.

Збільшення концентрації соматотропіну в крові призводить до пригнічення виділення соматолиберина гіпоталамусом і, отже, до зниження продукції соматотропіну гіпофізом. Збільшення в крові концентрації ІФР1 також гальмує продукцію гіпоталамусом соматолиберина, одночасно збільшуючи виділення гіпоталамусом соматостатина; за допомогою цього механізму збільшення концентрації ІФР1 в крові призводить зрештою до зниження надходження соматотропіну з гіпофіза в кров. Ці взаємини представлені на наведеній нижче схемі:

Рівень секреції соматостатину і соматолиберина гіпоталамусом залежить від багатьох факторів. Так, секреція соматостатина стимулюється гормонами щитовидної залози і вазоактивного інтестинального пептидом, а пригнічується ацетилхолином і g аміномасляної кислотою. У свою чергу, секреція соматолиберина збільшується, наприклад, при впливі на гіпоталамус катехоламінів або ж при зниженні концентрації глюкози в клітинах гіпоталамуса.

Гормон росту надзвичайно важливий для процесів постнатального росту та розвитку людини, володіючи в цілому вираженим анаболічним ефектом. Він здатний надавати на клітини як пряме регулюючу дію, так і дію опосередковане, реалізоване, по-перше, за рахунок контролю синтезу ІФР1, по-друге, за рахунок взаємодії його регуляторних ефектів з регуляторними ефектами інших гормонів. Так, анаболізму андрогенів у гіпофізектомірованних тварин виражено мінімально, введення цим тваринам соматотропіну підвищує спричинюється андрогенами затримку азоту, а також посилює ріст специфічно чутливих до андрогенів тканин. Механізм дії соматотропного гормону невідомий.

Обговорюючи питання про вплив соматотропіну на обмінні процеси, в першу чергу слід вказати на стимуляцію соматотропином процесів транскрипції і трансляції, що супроводжується збільшенням кількості РНК і білка в клітинах. Одночасно соматотропин стимулює поглинання клітинами різних тканин амінокислот, службовців пластичним матеріалом для білкового синтезу. У тварин, які отримують соматотропин, розвивається позитивний баланс азоту, що супроводжується зменшенням виведення з сечею амінокислот, сечовини і креатиніну. Під дією соматотропіну в тканинах молодих тварин активується синтез ДНК, що є відображенням стимуляції розмноження клітин в зростаючої тканини.

Соматотропін підвищує вміст глюкози в крові за рахунок декількох ефектів. Поперше, він знижує утилізацію глюкози периферичними тканинами, пригнічуючи гліколіз; по-друге, ряд авторів вважає, що гормон знижує швидкість транспорту глюкози в клітини. По-третє, він стимулює глюконеогенез в печінці і збільшує вміст глікогену в гепатоцитах. В цілому соматотропний гормон за рахунок зниження утилізації глюкози в ряді периферичних тканин і стимуляції глюконеогенезу забезпечує необхідний рівень надходження глюкози в клітини нервової тканини, в тому

числі в клітини головного мозку. Слід також зазначити, що ІФР1 стимулює синтез глікозаміногліканів

Соматотропний гормон стимулює ліполіз в жировій тканині, збільшуючи тим самим зміст вищих жирних кислот в плазмі крові і їх надходження в клітини периферичних тканин, де вони служать субстратами окислення. Можливо, саме збільшення надходження вищих жирних кислот в клітини периферичних тканин і призводить до гальмування в них гліколізу за рахунок пригнічення піруваткінази. Посилення надходження вищих жирних кислот в печінку і прискорення їх окислення призводять до активації кетогенеза, особливо помітного в умовах інсулінової недостатності.

Введення соматотропіну викликає двофазний ефект: в першу короткочасну фазу в плазмі крові знижується вміст глюкози і падає вміст вищих жирних кислот, потім спостерігається тривале підвищення вмісту в крові і глюкози і вищих жирних кислот. Тривале введення соматотропного гормону може привести до розвитку цукрового діабету.

Соматотропін, скоріш за все за посередництва ІРФ1, сприяє позитивному балансу кальцію, магнію і фосфату і викликає затримку натрію, калію і хлору. Позитивний баланс Са, Мg і Р, очевидно, пов'язаний зі здатністю соматотропіну стимулювати зростання довгих трубчастих кісток.

Надлишкова продукція соматотропного гормону в дитячому віці призводить до гігантизму, одним з ознак якого є непропорційно довгі кінцівки. Надлишкова продукція соматотропіну у дорослих супроводжується розвитком акромегалії, для якої характерно непропорційне збільшення окремих частин тіла. Порушення функціонування соматотропіну призводить до зменшення росту, т. Е. До карликовості, причому «гіпофізарні карлики» не страждають порушенням розумового розвитку.

3.2. АДРЕНАЛИН

Хромафінними клітини мозкової речовини надниркових залоз продукують групу біологічно активних речовин катехоламінів, до числа яких відносяться адреналін, норадреналін і дофамін, які відіграють важливу роль в адаптації організму до гострих і хронічних стресів, особливо в формуванні реакції організму типу «боротьба або втеча». В ході розвитку цієї реакції в організмі відбувається екстрена мобілізація енергетичних ресурсів: прискорюється ліполіз в жировій тканині, активується глікогенез в печінці, стимулюється глікогеноліз в м'язах.

Все катехоламіни синтезуються з амінокислоти тирозину, причому на частку адреналіну припадає приблизно 80% катехоламінів, що утворюються в мозковій речовині надниркових залоз. Синтез починається з перетворення тирозину в дигідроксифенілаланін (ДОФА), реакція каталізується ферментом тирозингідроксилази. Простетичної групою ферменту є тетрагідробіоптеріна.

Фермент тирозингідроксилази грає важливу роль в синтезі катехоламінів, оскільки, по-перше, саме цей фермент лімітує швидкість синтезу в цілому, по-друге, він є регуляторним ферментом. Активність тирозингідроксилази пригнічується за конкурентним механізмом високими концентраціями катехоламінів (катехоламіни здатні зв'язуватися з тетрагідроптерідіном з утворенням неактивного похідного); крім того, активність ферменту може регулюватися шляхом його ковалентного модифікації фосфорилирование збільшує активність ферменту. Нарешті, тривалий стрес супроводжується індукцією ферменту.

У ході наступної реакції ДОФА піддається декарбоксилюванню за участю ферменту ДОФАдекарбоксілази, простетичної групою цього ферменту служить пиридоксальфосфат. Далі за участю ферменту ДОФамінbгідроксілази дофаміну перетворюється в норадреналін:

В ході окислення в якості донора електронів (косубстрата реакції) використовується аскорбінова кислота.

У заключній реакції йде метилювання норадреналіну по аминогруппе з перетворенням його в адреналін, як донора метильної групи використовується Sаденозілметіонін. Реакція каталізується ферментом фенілетаноламінNметілтрансферазой (ФNMT):

Синтез ФNMT стимулюється глюкокортикоїдних гормонами, проникаючими в мозковий шар надниркових залоз по внутрінадпочечніковой портальній системі, що забезпечує в мозковій речовині надниркових залоз в 100 разів більшу концентрацію стероїдів у порівнянні з їх концентрацією в крові.

При синтезі адреналіну гидроксилирование тирозину і перетворення ДОФА в дофамін відбуваються в цитоплазмі клітин мозкової речовини надниркових залоз. Потім дофаміну надходить в гранули, де він перетворюється в норадреналін. Велика частина норадреналіну залишає гранули і метіліруется в цитоплазмі в адреналін, останній потім надходить в іншу групу гранул, де і зберігається до вивільнення. До складу хромафинних гранул поряд з катехоламинами входять АТФ, Са 2+ і спеціальний білок хромогранин.

Під впливом нервових імпульсів, що надходять в мозкову речовину надниркових залоз по чревного нервів, відбувається злиття хромафинних гранул з плазматичноїмембраною з викидом катехоламінів в русло крові. Вступник в кров'яне русло адреналін у вигляді слабоассоціірованного зальбумінами комплексу розноситься з током крові в інші органи і тканини.

Тривалість існування адреналіну в руслі крові вимірюється часом близько 10 30 секунд; його концентрація в плазмі крові в нормі не перевищує 0,1 мкг / л (менше 0,55 нМ / л). Інактивація адреналіну, як і інших катехоламінів, може йти або шляхом їх окислювального дезамінування, або шляхом Ометілірованія. Основними кінцевими продуктами інактивації адреналіну, що виділяються з сечею, є метанефрин і ванілінміндальная кислота. Зміст цих сполук різко зростає в сечі при пухлини мозкової речовини надниркових залоз феохромоцитоме, в зв'язку з чим визначення їх вмісту в сечі, особливо в поєднанні з визначенням змісту адреналіну в плазмі крові, служить цінним діагностичним тестом для виявлення цієї патології.

Адреналін робить свою дію на клітини різних органів і тканин через 4 варіанти рецепторів: по-перше, це a1 і a2 адренергіческіе рецептори, по-друге, b1 і b2адренергіческіе рецептори. Адреналін може взаємодіяти з будь-якими з цих рецепторів, тому його дія на тканину, яка містить різні варіанти рецепторів, буде залежати від відносного спорідненості цих рецепторів до гормону. Норадреналін може взаємодіяти тільки з aрецепторамі.

При зв'язуванні гормону з b1 і b2рецепторамі йде активація аденілатциклази, опосередкована взаємодія активованих рецепторів з Gsбелкамі, що супроводжується збільшенням концентрації цАМФ в клітці. При взаємодії гормону з a2рецептором за участю Giбелка йде інгібування аденілатциклази і зниження концентрації цАМФ в клітці. Нарешті, взаємодія гормону з a1рецептором призводить до збільшення концентрації в клітці іонів Са2 +, ймовірно пов'язане з роботою інозітолфосфатідного механізму дії гормонів.

У разі дії адреналіну через b2рецептори йде стимуляція розщеплення глікогену в печінці з виходом глюкози в кров'яне русло, одночасно йде невелика стимуляція глюконеогенезу в гепатоцитах. У м'язах через b2рецептори адреналін стимулює глікогеноліз. Через цей тип рецепторів адреналін підвищує секрецію інсуліну і глюкагону в підшлунковій залозі або секрецію реніну в нирках. У той же час стимуляція ліполізу в ліпоцитах здійснюється адреналіном через b1рецептори. У свою чергу, через взаємодію з a2рецепторамі катехоламіни можуть пригнічувати ліполіз, виділення інсуліну і виділення реніну.

Адреналіну приписують в основному метаболічні ефекти, тоді як норадреналіну регуляцію судинного тонусу, хоча адреналін також може сильно впливати на стан тонусу гладком'язових елементів, причому може спостерігатися як розслаблення так і скорочення в залежності від типу рецепторів, через які діє в конкретному випадку гормон.

3.3. иодированная тіроніна

Щитовидна залоза виробляє два гормони 3,5,3трііодтіронін (Т3) і 3,5,3,5тетраіодтіронін (тироксин, Т4), які відіграють важливу роль в регуляції загального метаболізму, розвитку і диференціювання тканин. Освіта цих гормонів відбувається в ході посттранскрипційна процесингу специфічного білка тиреоглобуліну, в ході якого відбувається органіфікацію накопичується в клітинах щитовидної залози йоду. Подальший внутрішньоклітинний протеоліз иодированная тиреоглобуліну призводить до вивільнення гормонів. Їх регуляторний ефект базується на контролі генної експресії. Структура гормонів:

Синтез иодированная тіронінов йде в клітинах щитовидної залози тироцитах в складі білка іодтіреоглобуліна. Іодтіреоглобулін є великий иодированная і гліколізілірованний білок з молекулярною масою близько 660 000, що складається з двох субодиниць. На частку вуглеводного компонента доводиться 810% його загальної маси, на частку йоду від 0,2% до 1% загальної маси в залежності від вмісту йоду в їжі. Він містить 115 залишків тирозину, кожен з яких в принципі може бути иодированная. Близько 70% йоду входить до складу неактивних попередників гормонів моноіодтірозіна (МІТ) і дііодтірозіна (ДІД), 30% в складі иодированная тіронінов Т3 і Т4. До складу молекули іотіреоглобуліна входить кілька молекул (від 2 до 5) иодированная тіронінов, що вивільняються при гідролізі білка. Ставлення Т4 / Т3 в в іодтіреоглобуліне при достатній забезпеченості організму йодом становить 7: 1.

Синтез тиреоглобуліну відбувається на рибосомах тироцита в базальної частини клітини, далі в цистернах шорсткого ЕПР, а потім в апараті Гольджі відбувається гликозилирование поліпептидних ланцюгів молекули з приєднанням близько двох десятків олігосахаридних блоків. Сформована молекула білка надходить шляхом екзоцитозу з апікальної частини тироцита в фолікулярної простір, де і відбувається його йодування.

Йод, необхідний для утворення іодтіреоглобуліна, надходить з плазми крові в щитовидну залозу у вигляді іона I шляхом активного транспорту за допомогою так званого Iнасоса щитовидної залози, що забезпечує в нормі 25кратное підвищення концентрації I в залозі в порівнянні з його концентрацією в плазмі. Добова потреба в иоде для дорослої людини становить 150200 мкг.

У фолікулах щитовидної залози I за участю ферменту тіреопероксідазе окислюється пероксидом водню, що надходять з тироцитов, або до радикала I * або до I +. Окислений йодид реагує з тірозільних залишками тиреоглобуліну, заміщаючи атоми водню в бензольному ядрі спочатку в положенні 3, а потім в положенні 5. Здається, ця реакція також каталізується тіреопероксідазе, іноді ця реакція називається органіфікацію йоду. Йодування може піддаватися і вільний тирозин, проте иодированная тирозин не може включатися до складу поліпептидного ланцюга тиреоглобуліну, оскільки в генетичній системі людини немає триплета, що кодує йодовану амінокислоту.

В ході йодування в молекулі тиреоглобуліну утворюються як моноіодтірозільние залишки (МІТ), так і залишки дііодтірозіна (ДІД). Їх конденсація, що йде знову ж за участю іодпероксідази і призводить до утворення в іодтіреоглобуліне три і тетраіодтіронінових залишків попередників вільних Т3 і Т4. Вважається, що в конденсації можуть брати участь також і вільні молекули МІТ або ДІД.

Іодтіреоглобулін далі захоплюється з фолікулів апикальной частиною клітин шляхом піноцитозу, далі він надходить в лізосоми, де піддається гідролізу за участю кислих лізосомних протеїназ з виділенням вільних Т3 і Т4. Утворилися таким чином вільні гормони шляхом полегшеної дифузії надходять в потік крові і розносяться до органів і тканин.

Велика частина залишків МІТ і ДІД в іодтіреоглобуліне не приймає участі в конденсації, т. Е. Перетворюється в иодированная тироніни. В ході гідролізу іодтіреоглобуліна вони утворюються у вільному вигляді, але не залишають тироцити, а піддаються в цих клітинах деіодірованію за участю ферменту деіодінази. Утворився вільний йод використовується в щитовидній залозі повторно. Оскільки ставлення Т4 / Т3 в крові нижче, ніж в іодтіреоглобуліне, висловлено припущення, що вже в тироцитах частина Т4 деіодіруется до Т3.

У фолікулах щитовидної залози є запас іодтіреоглобуліна, достатній для постачання організму иодированная тіроніна протягом декількох тижнів. Освіта иодированная тіронінов стимулюється тиреотропним гормоном гіпофіза, причому контроль синтезу Т3 і Т4 гормоном гіпофіза йде на кількох стадіях: тиреотропний гормон стимулює роботу Іодная насоса щитовидної залози, прискорює експресію гена тиреоглобуліну, прискорює

процес синтезу иодированная тіронінов в складі іодтіреоглобуліна, стимулює надходження іодтіреоглобуліна в тироцити і його гідроліз з утворенням вільних Т3 і Т4.

Иодированная тироніни мало розчинні у воді і транспортуються до органів і тканин плазмою крові в комплексі з білками: тироксинзв'язуючого глобуліном і тироксинзв'язуючого преальбуміном. У нормі тироксинзв'язуючого глобулін переносить практично весь Т4 і більшу частину Т3. Біологічна активність має лише невелика незв'язана з білками фракція цих гормонів. Напівперіод існування Т3 в плазмі крові становить приблизно 1,5 доби, для Т4 він значно більше порядку 6,5 доби. Концентрація тироксину в сироватці крові становить 0,0650,156 мкМ / л, з цієї кількості лише 0,01 0,03 нМ / л припадає на вільний тироксин.

Переважною метаболічно активну форму, очевидно, є Т3, оскільки він зв'язується з рецепторами клітин мішеней зі спорідненістю, в 10 разів перевищує цей показник для Т4. Близько 80% циркулюючого в крові Т4 перетворюється на периферії в Т3.

Інактивація тиреоїдних гормонів здійснюється різними шляхами: вони можуть піддаватися деіодірованію, дезамінуванню, декарбоксилюванню. У всіх цих випадках гормони втрачають свою біологічну активність. У печінці продукти деградації тиреоїдних гормонів можуть піддаватися коньюгации з подальшим їх виділенням з жовчю.

Синтез і виділення иодированная тіронінов стимулюється тиреотропним гормоном (ТТГ) передньої долі гіпофіза. У свою чергу, виділення ТТГ контролюється гіпоталамусом, по-перше, за рахунок виділення тиролиберина, стимулюючого виділення ТТГ гіпофізом, і, по-друге, за допомогою соматостатина, ингибирующего виділення ТТГ. Високі концентрації гормонів Т3 і Т4 в крові стимулюють виділення гіпоталамусом соматостатина, що в кінцевому підсумку призводить до зменшення надходження иодированная тіронінов з щитовидної залози в кров і падіння їх концентрації в крові. Високі концентрації Т3 і Т4, особливо Т3, пригнічують виділення в гіпоталамусі тиролиберина і ТТГ в гіпофізі, зменшуючи тим самим надходження в кров иодированная тіронінов. З іншого боку, низький рівень Т3 в крові служить стимулом для підвищення секреції тиролиберина гіпоталамусом, а потім і ТТГ гіпофізом.

Рецептори для тиреоїдних гормонів є в клітинах різних органів і тканин. Нізкоаффінние рецептори розташовані в цитоплазмі клітин, тоді як високоафінні в ядрах тих же клітин. Можливо, що цитозольні рецептори служать лише для утримання надійшли в клітку Т3 і Т4 поблизу від справжніх рецепторів, локалізованих в ядрах клітин. Зв'язування тиреоїдних гормонів з ядерними рецепторами шляхом зміни транскрипції відповідних генів впливають на зростання, розвиток клітин і на функції, пов'язані з їх диференціюванням і збереженням рівня диференціювання.

Введення тироксину експериментальним тваринам супроводжується розвитком позитивного азотистого балансу, збільшує теплопродукція і призводить до збільшення активності багатьох ферментних систем. До теперішнього часу показано, що введення гормону призводить до підвищення активності понад 100 ферментів. Це збільшення активності значної частини ферментів швидше за все відображає різко виражену стимулюючу дію гормону на синтез білка в багатьох органах і тканинах.

У літературі нерідко зустрічається теза про те, що тиреоїдні гормони нібито роз'єднують окислювальне фосфорилювання в мітохондріях, що призводить до різкого прискорення окислювальних процесів в організмі і гіперпродукції тепла. Однак ці твердження засновані на результатах некоректних експериментів, в ході яких ефект роз'єднання окислення і фосфорилювання в ізольованих мітохондріях був дійсно отриманий, але для цього були використані концентрації Т4 мінімум на 3 4 порядки більші, ніж реально існуючі в клітинах.

Введення тиреоїдних гормонів дійсно призводить до збільшення теплопродукції, але це збільшення теплобразованія обумовлено не роз'єднанням окислення і фосфорилювання в мітохондріях, а збільшенням витрачання АТФ в клітинах в енергозалежних процесах. Розпад АТФ призводить до наростання концентрації АДФ в клітинах, що відповідно до механізму дихального контролю активує процеси біологічного окислення, а отже, і поглинання кисню клітинами різних тканин. Прикладами таких енергозалежних процесів можуть бути процеси синтезу білка або ж процеси, пов'язані з підтриманням іонних градієнтів між клітинами і навколишнього їх міжклітинної фазою.

Гіпофункція щитовидної залози проявляється у людей в вираженому уповільненні метаболічних процесів, що проявляється, наприклад, в зниженні рівня основного обміну і температури тіла. Якщо гіпотиреоз страждає новонароджений, то виникає кретинізм, що характеризується в першу чергу карликовим ростом і затримкою розумового розвитку. При гіпофункції щитовидної залози у дорослих розвивається мікседема. Для осіб з цією патологією характерні низький рівень основного обміну, низька частота серцевих скорочень, сонливість, млявість, сухість шкіри і волосся. У таких хворих в крові знижений рівень тиреоїдних гормонів, знижений рівень глюкози, зазвичай збільшений рівень холестеролу і ін.

Гіперфункція щитовидної залози гіпертиреоз характеризується підвищеною швидкістю метаболічних процесів: основний обмін може бути підвищений на 3060% вище норми, у них спостерігається гіперглікемія і глюкозурія, знижені показники толерантності до глюкози, у них спостерігається негативний баланс азоту і гіпохолестеринемія. Такі люди зазвичай легко збудливі, у них часто збільшена щитовидна залоза, підвищена температура тіла, характерною ознакою є екзофтальм.

3.4. глюкагон

Глюкагон є гормон поліпептидного природи, що виділяється aклеткамі підшлункової залози. Основною функцією цього гормону є підтримка енергетичного гомеостазу організму за рахунок мобілізації ендогенних енергетичних рессурсов, цим пояснюється його сумарний катаболический ефект.

До складу поліпептидного ланцюга глюкагону входить 29 амінокислотних залишків, його молекулярна маса 4200 в його складі відсутній цистеїн. Глюкагон був синтезований хімічним шляхом, ніж була остаточно підтверджена його хімічна структура.

Основним місцем синтезу глюкагону є aклеткі підшлункової залози, однак досить великі кількості цього гормону утворюються і в інших органах шлунково-кишкового тракту.

Синтезується глюкагон на рибосомах aклеток у вигляді довшого попередника з молекулярної масою близько 9000. В ході процесингу відбувається істотне скорочення поліпептидного ланцюга, після чого глюкагон секретується в кров. У крові він знаходиться у вільній формі, його концентрація в сироватці крові становить 20100 нг / л. Період його напіввиведення дорівнює приблизно 5 хвилинах. Основна частина глюкагону інактивується в печінці шляхом гідролітичного відщеплення 2 амінокислотних залишків з Nконца молекули.

Секреція глюкагону aклеткамі підшлункової залози гальмується високим рівнем глюкози в крові, а також соматостатином, які виділяються Dклеткамі підшлункової залози. Можливо, що секреція глюкагону відзначено зниження також інсуліном або ІФР1. Стимулюється секреція зниженням концентрації глюкози в крові, однак механізм цього ефекту неясний. Крім того, секрецію глюкагону стимулюють соматотропний гормон гіпофіза, аргінін і Са2 +.

Механізм дії глюкагону досить добре вивчений. Рецептори для гормону локалізовані в зовнішній клітинній мембрані. Освіта гормонрецепторную комплексів супроводжується активацією аденілатциклази і збільшенням в клітинах концентрації цАМФ, що супроводжується активацією протеїнкінази і фосфорилированием білків зі зміною функціональної активності останніх.

Під дією глюкагону в гепатоцитах прискорюється мобілізація глікогену з виходом глюкози в кров. Цей ефект гормону обумовлений активацією глікогенфосфорилази і пригніченням глікогенсинтетазу в результаті їх фосфорилювання. Слід зауважити, що глюкагон, на відміну від адреналіну, не впливає на швидкість глікогенолізу в м'язах.

Глюкагон активує процес глюконеогенезу в гепатоцитах:

вправах, він прискорює розщеплення білків в печінці, а утворюються амінокислоти використовуються як субстрати глюконеогенезу; по-друге, збільшується активність ряду ферментів, таких як фруктозо1,6бісфосфатаза, фосфоенолпіруваткарбоксікіназа, глюкозо6фосфатаза, які беруть участь в глюконеогенезі як за рахунок активації наявних ферментів, так і індукції їх синтезу. За рахунок активації глюконеогенезу також відбувається збільшення надходження глюкози в кров. Прискорення використання амінокислот для глюконеогенезу супроводжується збільшенням обсягу синтезу сечовини і збільшенням кількості сечовини, що виводиться з сечею.

Глюкагон стимулює ліполіз в ліпоцитах, збільшуючи тим самим надходження в кров гліцерину і вищих жирних кислот. У печінки гормон гальмує синтез жирних кислот і холестеролу з ацетілКоА, а накопичується ацетілКоА використовується для синтезу ацетонових тіл. Таким чином, глюкагон стимулює кетогенез.

У нирках глюкагон збільшує клубочкову фільтрацію, очевидно, цим пояснюється спостережуване після введення глюкагону підвищення екскреції іонів натрію, хлору, калію, фосфору і сечової кислоти.

3.5. ІНСУЛІН

Інсулін відноситься до гормонів білкової природи. Він синтезується b клітини підшлункової залози. Інсулін є одним з найважливіших анаболічних гормонів. Зв'язування інсуліну з клеткамімішенямі призводить до процесів, які збільшують швидкість синтезу білка, а також накопичення в клітинах глікогену і ліпідів, що є резервом пластичного і енергетичного матеріалу. Інсулін, можливо за рахунок свого анаболічного ефекту, стимулює зростання і розмноження клітин.

Молекула інсуліну складається з двох поліпептидних ланцюгів Ацепі і вчепився. До складу Ацепі входить 21 амінокислотний залишок, до складу вчепився 30. Ці ланцюги пов'язані між собою двома дисульфідними містками: один між А7 і В7 (номера амінокислот, вважаючи з Nконцов поліпептидних ланцюгів), другий між А20 і В19. Третій дисульфідних місток знаходиться в ланцюзі А, пов'язуючи А6 і А11.

Молекулярна маса інсуліну людини становить 5 734. Первинна структура інсуліну людини і ряду тварин відома. Найбільш близькими по первинній структурі до інсуліну людини є інсуліни свині і бика. В інсуліні свині лише залишок Тре в положенні В30 замінений Ала, а в інсуліні бика, крім того, Тре в положенні А8 заміщений Ала і Илей в положенні А10 заміщений на Вал; ці інсуліни знайшли широке застосування в медицині. Молекула інсуліну була синтезована за допомогою методів органічного синтезу, ніж остаточно доведена її структура.

Синтез інсуліну в b клітини підшлункової залози починається в шорсткою ендоплазматичному ретікулууме, причому на рибосомах утворюється молекула попередника препроінсуліну, що має в своєму складі 104 амінокислотних залишку (молекулярна маса становить 11 500). Потім в цистернах цієї органели з Nконца отщепляется членна лідерних послідовність і утворюється проінсулін з молекулярної масою 9 000, що містить 81 амінокислотних залишків. У складі проінсуліну відбувається формування всіх дисульфідних містків майбутньої молекули інсуліну. Проінсулін надходить в апарат Гольджі, в якому під дією двох різних протеїназ із середньої частини молекули проінсуліну отщепляется Спептіда і 4 додаткових амінокислотних залишку (три Арг і один Ліз), що беруть участь в з'єднанні А і вчепився інсуліну з Спептіда:

Сформовані молекули інсуліну разом з вільними молекулами Спептіда упаковуються в гранули, які утворюються шляхом отшнуровиванія ділянок апарату Гольджі. У складі гранул молекули інсуліну утворюють кристалічні структури, в яких на кожні 6 молекул інсуліну доводиться 2 атома цинку. Гранули містять також деяку кількість проінсуліну.

При відповідній стимуляції вміст гранул викидається в потік крові шляхом екзоцитозу. Щодобове надходження інсуліну в потік крові оцінюється величиною 4050 одиниць, що становить від 15 до 20% всього інсуліну, наявного в залозі. Інсулін переноситься кров'ю у вільному вигляді, причому біологічну активність має тільки мономер. Спептіда, також опиняється в руслі крові, біологічною активністю не володіє. Вступник в кров в невеликих кількостях проінсулін володіє лише приблизно 5% активності інсуліну.

Тривалість періоду «напівжиття» молекул інсуліну становить 35 хвилин, його концентрація в сиворткамі 0,0290,18 нМ / л. Руйнується інсулін в руслі крові за участю 2 ферментних систем.

У печінці є специфічна глутатіонінсулінтрансгідрогеназа, відновлює дисульфідні містки в молекулі інсуліну до HSгрупп, що призводить до розщеплення молекули на окремі поліпептидні ланцюги, що не володіють біологічною активністю. Крім того, в печінці і в ряді інших тканин (м'язи, нирки) є інсулінспеціфіческая протеиназа, що розщеплює поліпептидні ланцюга інсуліну. Відомо, що за один оборот (або проходження) крові через печінку розщеплюється до 50% міститься в ній інсуліну.

Головним фізіологічним стимулом виділення інсуліну з b клітин в кров є підвищення вмісту глюкози в крові. Порогової концентрацією є концентрація глюкози 80100 мг / дл або 4,45,5 мМ / л. Максимальна стимуляція викиду інсуліну спостерігається при концентрації глюкози в крові, що дорівнює 300500 мг / дл.

Відповідна реакція b клітин на підвищення вмісту глюкози в крові має двофазний характер. В першу фазу, що триває протягом перших 510 хвилин, відбувається швидкий підйом рівня секреції інсуліну, що змінюється в другу фазу більш повільним, але і більш тривалим збільшенням секреції інсуліну, причому друга фаза круто обривається відразу ж після зниження концентрації глюкози в крові. Встановлено, що при пероральному введенні глюкози секреція інсуліну b клітини більш виражена, ніж при її внутрішньовенному введенні. Це наводить на думку, що на секрецію інсуліну істотний вплив роблять гормони, які утворюються в шлунково-кишковому тракті, такі як секретин, холецистокінін, гастрин, шлунковий інгібіторний поліпептид.

Секреція інсуліну стимулюється низкою гормоном, особливо при тривалому впливі їх підвищених концентрацій. До них відносяться соматотропин, кортизол, естроген, АКТГ і ін. У свою чергу, адреналін, діючи через aрецептори, пригнічує секрецію інсуліну. Секреція інсуліну пригнічується соматостатином, які виділяються Dклеткамі підшлункової залози.

Рецептори для інсуліну локалізовані в зовнішній клітинній мембрані. При взаємодії інсуліну з рецептором змінюється конформація рецептора; рецептори, навантажені інсуліном, зв'язуються один з одним, утворюючи мікроагрегати, які піддаються інтерналізації разом з ділянкою мембрани занурюються всередину клітини; виникає какойто сигнал, відповідальний за формування метаболічного відповіді клітини. Интернализация рецепторів, ймовірно служить способом регуляції кількості рецепторів на поверхні клітин. В умовах високого вмісту інсуліну в плазмі крові, наприклад, при ожирінні, число інсулінових рецепторів зменшується і чутливість тканеймішеней до інсуліну знижується.

Незважаючи на зусилля багатьох дослідників, механізм дії інсуліну до теперішнього часу не відомий. Встановлено, що домен інсулінового рецептора, розташований на внутрішній стороні зовнішньої клітинної мембрани, володіє тірозінкіназной активністю, т. Е. Здатний фосфорилювати білки по залишках тирозину. Передбачається, що при активації інсулінового рецептора, т. Е. При утворенні гормонрецепторную комплексу, відбувається фосфорилювання одного або декількох внутрішньоклітинних білків, які обумовлюють наступні численні зміни клітинного метаболізму.

В основі цих змін лежить як зміна кількості внутрішньоклітинних білків, так і зміна їх функціональної активності. Зміни кількості окремих білків відбуваються, по-перше, за рахунок зміни ефективності трансляції мРНК, по-друге, за рахунок впливу на експресію генів. До теперішнього часу відомі десятки білків, швидкість синтезу яких в клітинах регулюється інсуліном. Прикладами можуть служити фосфоенолпіруваткарбоксікіназа, транскрипція гена якої відзначено зниження інсуліном; гліцерол3фосфатдегідрогеназа, транскрипція гена якої під впливом інсуліну, навпаки, прискорюється.

Зміна функціональної активності білків досягається шляхом їх фосфорілірованіядефосфорілірованія, причому при впливі інсуліну ступінь фосфорилювання одних ферментів збільшується (фосфодіестерази, ацетілКоАкарбоксілаза), інших, навпаки, зменшується (тріацілгліцеролліпаза, киназа фосфорілази).

Вплив інсуліну на обмін вуглеводів можна охарактеризувати наступними ефектами:

1. Інсулін збільшує проникність клітинних мембран для глюкози в так званих інсулінзавісимих тканинах за рахунок збільшення кількості белкапереносчіка в мембранах клітин. У печінки а це інсулінонезалежний орган швидкість поглинання глюкози гепатоцитами під дією інсуліну також зростає: інсулін збільшує кількість глюкокинази в клітинах, прискорюючи фосфорилирование глюкози, тим самим підтримується високий концентраційний градієнт глюкози між кров'ю і цитозолем гепатоцитів, що полегшує надходження глюкози в клітини.

2. Інсулін активує окислювальний розпад глюкози в клітинах за рахунок підвищення активності ряду ферментів, таких як глюкокіназа, фосфофруктокінази, піруваткіназа і ін.

3. Інсулін пригнічує розпад глікогену і активує його синтез в гепатоцитах. Скоріш за все, цей ефект базується на активації інсуліном фосфодіестерази і зниженні рівня цАМФ в клітинах, що в кінцевому підсумку призводить до дефосфорілірованіем і фосфорілази, і глікогенсинтетазу.

4. Інсулін стимулює перетворення глюкози в резервні тригліцериди.

5. Інсулін пригнічує глюконеогенез, знижуючи активність деяких ферментів глюконеогенезу за рахунок зниження концентрації цАМФ в клітинах і зменшуючи кількість фосфоенолпіруваткарбоксікінази одного з ключових ферментів глюконеогенезу.

Вплив інсуліну на обмін ліпідів складається з інгібування ліполізу в ліпоцитах за рахунок дефосфорилирования тріацілгліцеролліпази і стимуляції липогенеза. В основі стимуляції липогенеза лежить прискорення надходження глюкози в ліпоціти і її розщеплення з утворенням ацетілКоА і фосфодігідроксіацетона субстратів для синтезу вищих жирних кислот і тригліцеридів; крім того, інсулін стимулює синтез ферменту ацетілКоАкарбоксілази, ключового ферменту синтезу вищих жирних кислот.

Інсулін надає анаболічну дію на обмін білків: він стимулює надходження амінокислот в клітини, стимулює транскрипцію багатьох генів і стимулює, відповідно, синтез багатьох білків, як внутрішньоклітинних, так і позаклітинних.

Інсулін стимулює проліферацію і зростання багатьох клітин, однак біохімічні механізми, що лежать в основі цих ефектів, не з'ясовані, можливо, цей ефект пов'язаний з анаболічним дією гормону.

При недостатності інсуліну або стійкості до його дії розвивається цукровий діабет. Приблизно у 90% хворих на діабет спостерігається так званий інсулінозалежний цукровий діабет, пов'язаний або з дефіцитом рецепторів, або з порушенням структури рецепторів, або ж з порушеннями роботи внутрішньоклітинних механізмів реалізації регуляторного сигналу, що передається за участю інсуліну. Приблизно у 10% хворих на діабет спостерігається інсулінозалежний цукровий діабет, пов'язаний з порушенням або синтезу інсуліну, або його надходження в кров з b клітин підшлункової залози.

3.6. кортизол

Кора надниркових виділяє три основні класи стероїдних гормонів відповідно до їх переважаючими регуляторними ефектами: глюкокортикоїди, мінералокортикоїди і андрогени. В цілому спостерігається перекривання їх біологічної активності; так, все природні глюкокортикоїди проявляють мінералокортикоїдної ефект і, навпаки, мінералокортикоїди мають слабовираженним глюкокортікоїдним ефектом. Основним глюкокортикоїдом людини є кортизол: за добу в надниркових залозах синтезується 1030 мг кортизолу і 24 мг іншого глюкокортикоїду кортикостерону. Гормони кори надниркових залоз, особливо глюкокортикоїди, грають важливу роль в адаптації до сильних стресів.

В основі структури всіх стероїдних гормонів лежить лежить ціклопентанпергідрофенантреновое ядро, яке має в своєму складі 17 атомів вуглецю і включає в себе чотири цикли або кільця, позначаються буквами А, В, С і D. Родоначальником або вихідним вуглеводнем для всіх глюко і мінералокортикоїдів є вугіллі водень прегнана , що має додаткові атоми вуглецю в заступниках при С10яП, С13яП, і С17яП, так що загальне число атомів вуглецю дорівнює 21. у кортизолу є гідроксильні групи при С11, С17 і С21, а також карбонільні групи при С3 і С20.

У кортикостерону, на відміну від кортизолу, відсутня гідроксильна група в положенні С17, всі інші елементи структури ідентичні структурі кортизолу.

Синтез кортизолу йде в клітинах пучкової і сітчастої зон кори надниркових залоз. Вихідним з'єднанням для синтезу кортизолу є холестерол, він надходить в клітини кори надниркових залоз з крові, лише незначна його частина утворюється в клітинах шляхом синтезу з ацетілКоА. Разом з тим в клітинах є запас естеріфіцірованний холестеролу в вигляді вакуолей, який за участю естерази, що стимулюється адренокортикотропним гормоном гіпофіза (АКТГ), у міру необхідності перетворюється у вільний холестерол.

Першим етапом синтезу кортизолу, як і інших кортикостероїдів, є вкорочення бічного ланцюга холестеролу при С17 з відщепленням 6углеродного фрагмента і освітою прегненолона. Це перетворення холестеролу каталізується мітохондріальних ферментом цитохромом Р450, відщеплюється бічний ланцюг (Р450обц), інакше цей фермент часто іменується десмолази холестеролу. Активність цього ферменту стимулюється АКТГ.

Синтез кортизолу з прегненолона йде при послідовному участю трьох ферментів гідроксилази:

Як окислювач в гідроксилазних реакція використовується О2, косубстрата служить НАДФН + Н +. Перетворення холестеролу в прегненолон відбувається в мітохондріях, перехід прегненолона в 11дезоксікортізола в ЕПР і, нарешті, перехід 11дезоксікортізола в кортизол знову здійснюється в мітохондріях.

Стероїдні гормони практично не накопичуються в клітинах кори надниркових залоз і секретуються в кров в міру їх синтезу.

Виділення кортизолу відбувається з періодичністю, яка визначається добовим ритмом вивільнення АКТГ. Зміст кортизолу в крові починає зростати відразу ж після засипання, під час сну рівень кортизолу продовжує зростати, так що пік його вмісту припадає на час відразу після прокидання, після чого рівень кортизолу в крові поступово знижується до мінімуму під кінець дня і в ранні вечірні години.

Кортизол в плазмі крові знаходиться в основному в пов'язаної з білком формі. Цей білок транскортином володіє високою спорідненістю до кортизолу, крім того він може пов'язувати і інші стероїди: прогестерон, дезоксикортикостерон, але не альдостерон. Невелика частина кортизолу транспортується у вигляді комплексу з альбуміном. Біологічну активність має тільки вільний кортизол, на частку якого припадає до 8% від загального вмісту кортизолу в плазмі крові. Середній вміст кортизолу в плазмі крові становить 0,14 0,69 мкМ / л.

Відомості про період напіввиведення кортизолу в плазмі крові значно розходяться, складаючи за одними даними 1,5 2 години, за іншими не менше 4 годин. Інактивація кортизолу йде шляхом утворення його дигідро і тетрагідропроізводних за рахунок відновлення подвійного зв'язку в кільці А та відновлення кетогрупи у С3 в гидроксогруппа. На наступному етапі може відбуватися коньюгація тетрагідропроізводних кортизолу шляхом їх глюкуронування або сульфатирования. Всі ці перетворення відбуваються переважно в печінці. Продукти інактивації кортизолу виводяться в основному з сечею (до 70%), частина виводиться через кишечник (до 20%) і незначні їх кількості через піт (менше 10%).

Зміст кортизолу в крові регулюється за допомогою складного механізму, в роботі якого беруть участь гіпоталамус, гіпофіз і кора надниркових залоз. У гіпоталамусі утворюється кортиколиберин (КЛ) який надходить в гіпофіз і стимулює виділення в кров АКТГ, останній в свою чергу стимулює синтез глюкокортикоїдів, що надходять в кровотік. Підвищення рівня кортизолу в крові пригнічує як синтез кортиколиберина в гіпоталамусі, так і синтез

АКТГ в гіпофізі, таким чином спрацьовує класичний механізм негативного зворотного зв'язку. Зниження вмісту кортизолу в крові, навпаки, збільшує синтез кортиколиберина в гіпоталамусі, що в кінцевій результаті призводить до наростання вмісту кортизолу в крові. Цей регуляторний механізм представлений на схемі:

На секрецію кортизолу великий вплив мають фізичні та емоційний стреси, стан тривоги, страху та ін., Але всі ці ефекти опосередковуються нервовою системою через гипоталамическое ланка регуляції.

Рецептори кортизола локалізовані в цитоплазмі клітин різних органів і тканин. Кортизол проникає в цитозоль, ймовірно, за посередництва мембранного білка, що нагадує за своїми властивостями транскортином. При взаємодії з рецептором відбувається його «активація» і активоване рецептор, проникаючи через ядерну мембрану, зв'язується в ядрі з гормончувствітельной сайтами ДНК, змінюючи ефективність експресії окремих генів. Метаболічний відповідь клітини формується за рахунок зміни потоку мРНК з ядра в цитоплазму і зміни кількості різних білків в клітині внаслідок зміни ефективності трансляції надійшли з ядра на рибосоми мРНК.

Кортизол надає на метаболізм двоїстий ефект: в клітинах печінки цей вплив носить явний анаболічний характер, тоді як в периферичних органах і тканинах переважає катаболический ефект. При введенні кортизолу в печінці вже через кілька годин спостерігається збільшення швидкості глюконеогенезу, що супроводжується збільшенням виходу глюкози з гепатоцитів в кров, і наростання вмісту глікогену в печінці. Активація глюконеогенезу в гепатоцитах базується на збільшенні кількості цілого ряду ферментів, що відповідають як за дезаминирование амінокислот (аланінамінотрансфераза, тірозінамінотрансфераза, триптофаноксигеназа), так і за використання вуглецевих скелетів амінокислот для синтезу глюкози (піруваткарбоксілази, фосфоенолпіруваткарбоксікіназа, глюкозо6фосфатаза). Одночасно кортизол стимулює розщеплення білків в периферичних органах і тканинах і вихід амінокислот з клітин в кров, механізм цього ефекту до теперішнього часу не відомий. Ці амінокислоти і служать основними субстратами глюконеогенезу в печінці. Кортизол збільшує надходження глюкози з гепатоцитів в кров, але в той же час він також гальмує надходження глюкози з крові в клітини різних органів і тканин, зберігаючи таким чином глюкозу для її використання клітинами центральної нервової системи.

Введення кортизолу призводить до збільшення вмісту вищих жирних кислот в плазмі крові. Частково це може бути результатом стимуляції ліполізу в клітинах жирової тканини. Цікаво, що надлишкові кількості кортизолу стимулюють ліполіз в жировій тканині кінцівок, проте одночасно стимулюється липогенез в жировій тканині тулуба та обличчя. У підвищення рівня вищих жирних кислот вносить певний внесок гальмування надходження глюкози в клітини периферичних тканин: по-перше, недолік глюкози в клітинах периферичних тканин призводить до посилення мобілізації резервних тригліцеридів, по-друге, недолік глюкози в ліпоцитах призводить до нестачі в них фосфодігідроксіацетона, необхідного для синтезу тригліцеридів невикористані вищі жирні кислоти також надходять з липоцитов в кров.

Посилення катаболізму білків в периферичних тканинах під вплив надлишку кортизолу і прискорення розщеплення амінокислот в печінці призводить до розвитку негативного азотистого балансу. Високі концентрації кортизолу гальмують ріст і поділ фібробластів сполучної тканини, а також гальмують продукцію фібробластами колагену, фібронектину, гальмують синтез глікозамінопротеогліканов. Всі ці ефекти несприятливо позначаються на стані сполучної тканини; зокрема, саме цим пояснюють витончення шкіри, її легку пошкоджуваність, погане загоєння ран при надлишки глюкокортикоїдів.

Слід також зазначити, що глюкокортикоїди у високій концентрації гальмують роботу імунної системи організму; в цій якості вони використовуються для лікування аутоімунних захворювань або для придушення реакції відторгнення при пересадці тканини. Глюкокортикоїди мають виражену протизапальну дію, гальмуючи накопичення лейкоцитів в ділянках запалення, проте вони прискорюють вивільнення з лейкоцитів речовин, що беруть участь в розвитку запальної реакції: кининов, простагландинів, гістаміну. Разом з тим, вони, як уже згадувалося, сильно гальмують загоєння ран.

Недостатність надниркових залоз призводить до розвитку хвороби Аддісона, для якої характерні гіпоглікемія, вкрай висока чутливість до введення інсуліну, непереносимість стресу, різко виражена слабкість і ін. Для хворих характерна темне забарвлення шкірних покривів, звідки друга назва цього захворювання бронзова хвороба. У цих хворих знижений вміст іонів натрію в крові і підвищений вміст іонів К, відзначаються і інші порушення обміну.

Стан, пов'язане з надмірною продукцією кортикостероїдів відомо під назвою синдром Кушинга. Його розвиток пов'язаний з гіперплазією кори надниркових залоз в результаті пухлини або ж в результаті надмірного виділення АКТГ гіпофізом. Причиною розвитку цього синдрому може бути також тривале використання в лікувальних цілях підвищених доз кортикостероїдів. Для таких хворих характерна гіперглікемія, порушення толерантності до глюкози, для хворих характерно підвищення катаболізму білків з розвитком негативного азотистого балансу. Відбувається також і своєрідна переоцінка відкладень жиру ожиріння тулуба і місяцеподібне обличчя. У хворого спостерігаються і інші численні розлади.

 



 Порушення обмінних процесів при цукровому діабеті |  елементи кінематікі

 Інформаційний рівень взаємозв'язку |  Структурний рівень взаємозв'язку |  Енергетичний рівень взаємозв'язку і рівень відновлювальних еквівалентів |  Взаємозв'язок обміну вуглеводів і ліпідів |  Взаємозв'язок обміну амінокислот і ліпідів |  Центральні метаболічні шляхи |

© um.co.ua - учбові матеріали та реферати