Головна |
Рецептори є функціонально активні макромолекули або їх фрагменти (в основному, це білкові молекули - ліпопротеїни, гли-копротеіни, нуклеопротеїнами і ін.). При взаємодії речовин (лігандів) з рецепторами виникає ланцюг біохімічних реакцій, яка призводить до певного фармакологічному ефекту. Рецептори є мішенями для ендогенних лігандів (нейромедіаторів, гормонів, інших ендогенних біологічно активних речовин), але можуть взаємодіяти і з екзогенними біологічно активними речовинами, в тому числі з лікарськими речовинами. Рецептори взаємодіють тільки з певними речовинами (речовинами, що мають певну хімічну структуру), т. Е. Мають властивість вибірковості, тому їх називають специфічними рецепторами.
Рецептори можуть перебувати в мембрані клітини (мембранні рецептори) або всередині клітини - в цитоплазмі або в ядрі (внутрішньоклітинні рецептори).
У мембранних рецепторах виділяють позаклітинний та внутрішньоклітинного домени. На позаклітковому домені є місця зв'язування для лігандів (речовин, що взаємодіють з рецепторами).
Відомі 4 види рецепторів, перші три з яких є мембранними рецепторами:
1) Рецептори, безпосередньо пов'язані з ферментами. Оскільки внутрішньоклітинний домен цих рецепторів проявляє ферментативну активність, їх називають також рецептори-ферменти, або каталітичні рецептори. Більшість рецепторів цієї групи має тірозінкіназной активністю. При зв'язуванні рецептора з речовиною відбувається активація тирозинкінази, яка фосфорилирует внутрішньоклітинні білки (по залишках тирозину) і таким чином змінює їх активність. До цих рецепторів відносяться рецептори для інсуліну, деяких факторів росту і цитокінів. Відомі рецептори, безпосередньо пов'язані з гуанілатциклазу (коли на ці рецептори діє атріальний натрийуретический фактор, відбувається активація гуанілатцікла-зи і в клітинах підвищується рівень цГМФ).
2) Рецептори, безпосередньо пов'язані з іонними каналами, складаються з декількох субодиниць, які пронизують мембрану і формують (оточують) іонний канал. При зв'язуванні речовини з позаклітинним доменом рецептора іонні канали відкриваються, в результаті чого змінюється проникність клітинних мембран для різних іонів. До таких рецепторів відносяться Н-холінорецептори, ГАМКАрецептори, гліціновие рецептори, глутаматние рецептори.
Н-холінорецептор складається з 5 субодиниць, які пронизують мембрану - при зв'язуванні двох молекул ацетилхоліну з двома а-субодиницями рецептора відкривається натрієвий канал і іони Na+ надходять в клітину, викликаючи деполяризацію клітинної мембрани (в скелетних м'язах це призводить до м'язового скорочення).
ГАМКАрецептори безпосередньо пов'язані з хлорним каналами. При взаємодії рецептора з гама-аміномасляної кислоти хлорніканали відкриваються і іони С1 ~ надходять в клітину, викликаючи гіперполяризацію клітинної мембрани (це призводить до посилення гальмівних процесів у ЦНС). Таким же чином функціонують гліціновие рецептори.
3) Рецептори, взаємодіючі з G-білками. Ці рецептори взаємодії
ють з ферментами і іонними каналами клітин через білки-посередники, так на
звані G-білки - ГТФ (СТР) -зв'язуючим білки. При дії речовини на
рецептор а-субодиниця G-білка зв'язується з ГТФ. При цьому комплекс G-бі-
лок-ГТФ вступає у взаємодію з ферментами та іонними каналами. як
правило, один рецептор пов'язаний з декількома G-білками, а кожен G-білок
може одночасно взаємодіяти з декількома молекулами ферментів
або декількома іонними каналами. Результатом такої взаємодії явля
ється посилення (ампліфікація) ефекту.
Добре вивчено взаємодію G-білків з аденилатциклазой і фосфоли-пазой С.
Аденилатциклаза - мембранозв'язаних ферментів, гідролізу АТФ. В результаті гідролізу АТФ утворюється цАМФ, який активує цАМФ-залежність-мую протеинкиназу, фосфорилюється клітинні білки. При цьому змінюється активність білків і регульованих ними процесів. За впливом на активність аденілатциклази G-білки поділяються на Gs-белкі, що стимулюють аден-латціклазу і G-білки, що пригнічують аденілатциклазу. Прикладом рецепторів, що взаємодіють з Gs-белкамі, є ?1адренорецептори (опосередковують вплив симпатичної іннервації), а прикладом рецепторів, що взаємодіють з Gj-білками - М2-холінорецептори (опосередковують гальмівний вплив на серце парасимпатичної іннервації). Ці рецептори локалізовані на мембрані кардіоміоцитів.
При стимуляції ?1адренорецепторів підвищується активність аденілатциклази і збільшується рівень цАМФ в кардіоміоцитах - в результаті активується протеинкиназа, фосфорилюється кальцієві канали мембран кардіоміоцитів, через які іони Са2+ надходять в клітину. При цьому надходження Са2+ в клітку збільшується, що призводить до підвищення автоматизму синусового вузла і збільшення частоти серцевих скорочень. Протилежні внутрішньоклітинні ефекти виникають при стимуляції М2-холінорецепто-рів кардіоміоцитів (зменшення автоматизму синусового вузла і частоти серцевих скорочень).
З фосфолипазой З взаємодіють Gq-білки (активують цей фермент). Прикладом рецепторів, сполучених з Gq-білками, є ?1-адренорецепто-ри гладких м'язів судин (опосередковують вплив на судини симпатичноїіннервації). При стимуляції цих рецепторів підвищується активність фосфоліпази С. Фосфоліпаза З гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-діфос-фат клітинних мембран з утворенням гідрофільного речовини інозитол-1,4,5-трифосфату, який взаємодіє з Са2+-каналами саркоплазматичного ретикулуму клітини і викликає вивільнення Са2+ в цитоплазму. При підвищенні концентрації Са2+ в цитоплазмі гладких клітин збільшується швидкість утворення комплексу Са2+-кальмодулін, який активує ки-назу легких ланцюгів міозину (цей фермент фосфорилирует легкі ланцюги міозину). В результаті полегшується взаємодія актину з міозином і відбувається скорочення гладких м'язів судин.
Крім М-холінорецепторів і блокатори до рецепторів, які взаємодіють з G-білками, відносяться дофамінові рецептори, деякі підтипи серотонінових рецепторів, опіоїдні рецептори, гістамінові рецептори і ін.
4) Рецептори, що регулюють транскрипцію ДНК, є внутрішньоклітинними
рецепторами. Ці рецептори є розчинні цитозольні або
ядерні білки. Лігандами внутрішньоклітинних рецепторів є ліпофільні речовини: стероїдні гормони, вітаміни А і D. У результаті взаємодії речовин з внутрішньоклітинними рецепторами змінюється (збільшується або зменшується) синтез багатьох функціонально активних білків.
КЛАСИФІКАЦІЇ лікарських засобів | ФАРМАКОКІНЕТИКА | А. Ентеральні шляху введення | Б. Парентеральні шляхи введення | РОЗПОДІЛ лікарських речовин в ОРГАНІЗМІ | Депонування лікарських речовин в ОРГАНІЗМІ | БІОТРАНСФОРМАЦІЯ лікарських речовин | ВИВЕДЕННЯ лікарських речовин З ОРГАНІЗМУ | МАТЕМАТИЧНЕ МОДЕЛЮВАННЯ фармакокінетичні ПРОЦЕСІВ | Оптимізація дозування лікарських речовин |