загрузка...
загрузка...
На головну

генні ЗАХВОРЮВАННЯ

  1. II. Преинвазивного епітеліальні захворювання.
  2. IX. ВИРОБНИЧИЙ ТРАВМАТИЗМ І ПРОФЕСІЙНІ ЗАХВОРЮВАННЯ
  3. А) естрогену і антіестрогенний ПРЕПАРАТИ
  4. Алергічні і гіперреактивність захворювання легенів
  5. Алергія. Багато інфекційні захворювання супроводжуються алергією, яка називається інфекційної.
  6. антиандрогенні кошти
  7. Антропогенні проблеми екології

Всього до теперішнього часу відомо більше 4 500 генних мутацій, які отримали статус захворювань. Частота генних хвороб по Томській області становить близько 2%. Вражає різноманітність фенотипічних проявів генних захворювань: пігментна ксеродерма, сліпота, глухота, німота, синдром Марфана, полідактилія, синдактилія, хорея Гентингтона, подагра, атаксія Фрейдріха, мігрень у жінок, шерстистого волосся, біла пасмо волосся, белопегость, фенілкетонурія, фруктозурия, инволюционная меланхолія , старече слабоумство, хвороба Альцгеймера, епілепсія, ціклопізм (рисунок 13), деякі види шизофренії, маніакально-депресивних психозів і багато інших.

 На цей час існує кілька класифікацій генних хвороб, в основу яких покладені генетичний, клінічний і патогенетичний принципи. В основу «генетичної» класифікаціїпокладений тип спадкування (взаємодії) генів. Для більшості генних захворювань тип спадкування встановлений (таблиця 4).

Таблиця 4.

Типи успадкування генних захворювань

 аутосомні захворювання
 Домінантний тип спадкування  Рецесивний тип спадкування
 полідактилія, брахидактилия, арахнодактилія, белопегость, ахондроплазия, шизофренія, синдром Марфана, міопатія, хорея Гентингтона, подагра, біла пасмо волосся, ретинобластома, шерстистого волосся, муковісцидоз, ангиоматоз сітківки ока, черепноліцевой дизостоз, короткозорість (-2, -4), короткозорість (вище -5), микрофтальмия, синдром Стіклера, псевдогіпопаратиреоз, кератоз, гемоглобінопатії, гаргоілізм  фенілтіомочевіна, сліпота, синдром Ван дер Хеве, глухота, ціклопізм, атаксія Фрейдріха, мікроцефалія, гомоцістонурія, пігментна ксеродерма, німота, серповидноклітинна анемія, таласемія, фенілкетонурія, галактоземія, синдром Нунана, гістидинемія, синдром Блума, фруктозурия, хвороба Німана-Піка, алкаптонурія , анемія Фанконі, адреногенітальний синдром, спінальна м'язова атрофія
 Зчеплені з підлогою захворювання
 Домінантний тип спадкування  Рецесивний тип спадкування
 фосфат-діабет (Х), потемніння зубної емалі (Х)  альбінізм (Х), гіпертрихоз (У), дальтонізм (Х), гемофілія (Х), гіпогаммоглобулінемія (Х), м'язова дистрофія Дюшена (Х), синдром Леша-Найя (Х), куряча сліпота (Х), іхтіоз (Х)

За генетичним принципом генні хвороби ділять на наступні групи (в залежності від типу успадкування):

1. Аутосомно-домінантний тип спадкування;

2. Аутосомно-рецесивний тип спадкування;

3. Доминантное успадкування, зчеплене з Х-хромосомою;

4. рецесивним успадкування, зчеплене з Х-хромосомою;

5. Спадкування, зчеплене з Y-хромосомою;

6. Мітохондріальний тип спадкування.

Зручною моделлю для вивчення молекулярно-генетичних механізмів спадковості і мінливості у людини є гемоглобін - основний білок еритроцитів, який здійснює транспорт газів кров'ю.

Порушення функції гемоглобіну, що виникають в результаті різноманітних мутацій, ведуть до появи великої кількості спадкових захворювань (гемоглобинопатий), які можна умовно розділити на 4 групи:

1.гемолітичні анемії. Виявляються в розпаді еритроцитів, що залежить від нестійкості гемоглобіну (описано близько 100 варіантів).

2. метгемоглобінемії; обумовлені прискореним окисленням двовалентного заліза до тривалентного (5 варіантів).

3. еритроцитоз. Полягає в освіті великої кількості еритроцитів (таких мутацій відомо близько 30).

4. Серповидно-клітинна анемія. Полягає в заміні гемоглобіну HbA на HbS, який відрізняється розчинність і кристалізацією в умовах гіпоксії, що призводить до зміни форми еритроцитів і проявляється фенотипическим різноманіттям симптомів (слабкість, відчуття втоми, поганий фізичний розвиток, «баштовий череп», порушення розумової діяльності, серцева недостатність, схильність до пневмоній, ревматизму, ниркової недостатності, паралічів, болів у животі, збільшення і фіброзу селезінки).

Всього відомо понад 80 захворювань обміну речовин, які передаються за допомогою генів. Серед них розрізняють 7 груп спадкових ензимопатій (ферментопатий). В основі цих захворювань лежать або зміни активності ферменту, або зниження інтенсивності його синтезу. У гетерозигот-носіїв мутантного гена присутність нормального алеля забезпечує збереження приблизно 50% активності ферменту у порівнянні з нормальним станом. Тому спадкові хвороби обміну речовин клінічно проявляються тільки у гомозигот.

Залежно від характеру порушення обміну речовин в клітинах серед ензимопатія розрізняють наступні форми:

1. Спадкові дефекти обміну вуглеводів (галактоземія - порушення метаболізму молочного цукру - лактози; мукополісахаридози - порушення розщеплення полісахаридів).

2. спадкові дефекти обміну ліпідів і ліпопротеїнів (сфінголіпідози - порушення розщеплення структурних ліпідів; порушення обміну ліпідів плазми крові, що супроводжуються збільшенням або зниженням в крові холестерину, лецитину).

3. Спадкові дефекти обміну амінокислот (фенілкетонурія - порушення обміну фенілаланіну; тирозиноз - порушення обміну тирозину; альбінізм - порушення синтезу пігменту меланіну з тирозину і ін.).

4. Спадкові дефекти обміну вітамінів (гомоцістонурія - розвивається як результат генетичного дефекту коферменту вітамінів В6 і В12 , Успадковується по аутосомно-рецесивним типом).

5. Спадкові дефекти обміну пуринових і піримідинових основ (синдром Леша-Найя, пов'язаний з недостатністю ферменту, який каталізує перетворення вільних пуринових підстав в нуклеотиди, успадковується по Х-зчеплення рецесивним типом).

6. Спадкові дефекти біосинтезу гормонів (адреногенітальний синдром, пов'язаний з мутаціями генів, які контролюють синтез андрогенів; тестикулярная фемінізація, при якій не утворюються рецептори андрогенів).

7. Спадкові дефекти ферментів еритроцитів або гемоглобінопатії (еритроцитоз, серповидно-клітинна анемія, гемолітичні анемії і метгемоглобінемії, таласемії).

 Існує велика група спадкових захворювань з нез'ясованим первинним біохімічним дефектом. До цієї групи належить більшість моногенних спадкових хвороб. Найбільш поширеними з них є муковісцидоз, ахондроплазії і м'язова дистрофія.

 Так, в 1905р. була описана родовід з успадкуванням короткопалий, при якій відзначається скорочення пальців рук (малюнок 14). Було виявлено, що прибрахідактилією простежується передача в ряду поколінь. Для цього захворювання характерний аутосомно-домінантний тип спадкування.

ахондроплазия - Захворювання, в 80 - 95% випадків обумовлене знову виникла мутацією; успадковується по аутосомно-домінантним типом; зустрічається з частотою приблизно 1: 100 000. Це захворювання кісткової системи (рисунок 15), при якому спостерігаються аномалії розвитку хрящової тканини переважно в епіфізах трубчастих кісток і кістках основи черепа.

муковісцидоз - Аутосомно-домінантне захворювання, зустрічається з частотою 1: 2 500 новонароджених (рисунок 16). Ген, відповідальний за розвиток хвороби, локалізована в довгому плечі 7-ї хромосоми. У ньому виявлено близько 1 000 типів мутацій, з яких 300 викликають клінічні прояви. В основі патогенезу захворювання - спадкове ураження екзокринних залоз і залізистих клітин організму, виділення ними густого, зміненого за складом секрету і пов'язані з цим наслідки. Патологія зачіпає підшлункову залозу, печінку, бронхи, потові, слинні, слізні, вушні залози. Вивідні протоки підшлункової залози закупорюються, слиз не виводиться, утворюються кісти. У просвіт кишечника не надходять ферменти підшлункової залози. Через закупорки дрібних бронхіальних шляхів і приєднання інфекції розвиваються бронхіти, пневмонії, у кожного четвертого хворого - астма. Паралельно виявляються важкі ураження шлунково-кишкового тракту. Гнильні процеси призводять до здуття живота, рясному смердючому стільця з домішкою жиру. При одній з форм вже в першу добу після народження спостерігається повна непрохідність кишечника. Інтелектуальний розвиток дітей не страждає.

 При муковісцидоз зустрічаються також порушення розвитку кістково-м'язової системи. Так, при муковісцидозі 6-го типу у нормально народжену дитину порушується і зупиняється фізичний розвиток, яке призводить до карликовості. Такі хворі рідко бувають соціально адаптовані і зазвичай гинуть в ранньому віці через патологію внутрішніх органів.

М'язова дистрофія (міопатії) - Захворювання, пов'язані з ураженням поперечно-смугастих і гладких м'язів. Різні форми характеризуються різним типом успадкування. Наприклад, прогресуюча псевдогіпертрофічна міопатія Дюшена успадковується по Х-зчеплення рецесивним типом і проявляється переважно у хлопчиків на початку першого десятиліття життя.

синдром Марфана - Спадкове системне ураження сполучної тканини (відноситься до групи колагенозів), що виявляється патологічними змінами опорно-рухового апарату (малюнок 17), очей і серцево-судинної системи. Вперше синдром описав Марфана в 1886р. Частота в популяції синдрому Марфана коливається від 1:10 000 до 1:15 000. Захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом. Обидві статі уражаються однаково часто. На синдром Марфана страждали президент США Авраам Лінкольн, великий скрипаль Ніколо Паганіні, деякі династії єгипетських фараонів.

Характерними ознаками синдрому Марфана є долихоцефалия - зміна форми голови, коли поздовжній розмір значно перевищує поперечний, так зване «пташине обличчя» - вузьке, з близько розташованих очима, тонким носом і виступає вперед верхньою щелепою (прогнатия); деформація вушних раковин, високе небо. Іноді спостерігається розщеплення твердого піднебіння (вовча паща).

 Кінцівки, пальці кистей і стоп подовжені (малюнки 17, 18), грудна клітка лійкоподібної або килевидной форми, ребра тонкі й довгі, міжреберні проміжки широкі, хребет викривлений; відзначається розпущеність суглобів, іноді з переразгибанием в колінних суглобах, плоскостопість. Крім цього, нерідко відзначаються плоскостопість, пахові і стегнові грижі, недорозвинення м'язів. У них павукоподібні довгі тонкі пальці, причому при обхвативании першим і п'ятим пальцями зап'ястя іншої руки вони обов'язково перекриваються. У хворих різко виражений астенічний тип складання (високий зріст, витончення підшкірної клітковини, м'язова слабкість).

З поразок очей найбільш часто зустрічається вивих або підвивих кришталика, що обумовлює високий ступінь міопії або гіперметропії. Нерідко виявляють відсутність вій, блакитне забарвлення склер, косоокість, гетерохромія, катаракту, дистрофічні зміни сітківки ока.

При синдромі Марфана нерідкі вроджені пороки серця, розлади органів дихання, ураження шлунково-кишкового тракту і сечовивідних системи. Зрідка може спостерігатися зниження слуху, глухота. У хворих з синдромом Марфана відзначаються ознаки вегетативно-судинної дистонії: пітливість, похолодання кінцівок, мармуровий малюнок шкіри, акроціаноз.

Психічний і розумовий розвиток хворих не відрізняється від норми. Середня тривалість життя становить приблизно 27 років, хоча частина хворих доживає до старості.

До групи колагенозів відноситься також синдром Елерса-Данло, При якому змінюється резистентність шкіри до механічних впливів - гіпереластічность. Цей синдром був відомий ще в XVII столітті, проте докладно описаний А. Черногубова в 1892р., Ehlers в 1901 р і Danlos в 1908 р Основний тип спадкування - аутосомно-домінантний, можлива передача захворювання і по аутосомно-рецесивним типом.

Для цього синдрому характерні: 1) шкірні зміни, 2) дефекти скелета, 3) зміни очей і 4) пороки розвитку внутрішніх органів. Однак ураження шкіри - домінуючий ознака і може бути єдиним проявом (рисунок 19).  Шкіра хворих бліда і розтяжна, на дотик нагадує мокру замшу. Відзначаються складчастість шкіри, легка вразливість, однак рани мало кровоточать і довго не гояться. У галузі природничих складок шкіра нагадує цигарковий папір. Характерні акроціаноз, що просвічують вени, стрії в області попереку, темно-коричневі веснянки (> 20), множинні рубці типу келоїдних, розбіжність післяопераційних швів.

З боку кісткової системи виявляється spina bifida, кіфосколіоз, дислокація і вивихи стегна, ключиці, лопаток, колінних чашечок. Пасивне розгинання мізинця на 90 ° і більше, приведення великого пальця кисті до передпліччя, переразгибание ліктьового суглоба на 10 ° і більше, переразгибание колінного суглоба на 10 ° і більше, вільне торкання долонями підлоги прі не зігнутих колінах, переразгибание міжфалангових, зап'ястних, гомілковостопних і інших суглобів, звичний вивих суглобів, плоскостопість.

Зуби: часткова адонтія, надкомплектні зуби, опалесцирующая емаль, парадонтоз, множинний карієс.

Очні симптоми проявляються дуже яскравими блакитними склерами, ектопією кришталика, глаукому, у багатьох хворих - епікантом. Також може бути птоз, періорбітальний повнота, відшарування сітківки, розрив очного яблука.

З боку внутрішніх органів виявляються діафрагмальні грижі, Ектазій дихальних шляхів і травного тракту, дивертикули. У деяких хворих аневризма аорти, пороки серця (частіше дефект перегородок).

Спинальная м'язова атрофія (СМА) - аутосомно-рецесивне захворювання, що характеризується ураженням моторних нейронів передніх рогів спинного мозку, в результаті чого розвиваються симетричні паралічі кінцівок і м'язів тулуба. Це - друге після муковісцидозу найбільш часте летальну моногенне захворювання (частота 1: 6 000 новонароджених).

СМА підрозділяється на 3 клінічні форми: I. гостра форма (хвороба Верднига-Гоффмана), проявляється в перші 6 місяців і призводить до смерті вже в перші 2 роки; 2. середня (проміжна) форма, пацієнти не можуть стояти, але зазвичай живуть більше 4-х років; 3. ювенільний форма (хвороба Кугельберга-Веландера) - прогресуюча м'язова слабкість після 2-х років.

Всі три форми представляють собою алельних варіанти мутацій одного гена SMN (survival motor neurons), причому у 93% хворих ген SMN взагалі відсутній (в результаті делеції).

Адрено-генітальний синдром (Вроджений дефіцит 21-гідроксилази, АГС) - досить поширене аутосомно-рецесивне захворювання; зустрічається з частотою 1:10 000 новонароджених (для «класичної» форми) і близько 1% - для «некласичної».

Білок-21-гідрокілаза забезпечує перетворення 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксікортізол і прогестерону (гормону вагітності) в дезоксикортикостерон. У першому випадку виникає дефіцит кортикостероїдів і, перш за все, кортизолу, що в свою чергу стимулює синтез АКТГ, і веде до гіперплазії кори надниркових залоз.

Порушення перетворення прогестерону в дезоксіпрогестерон веде до дефіциту альдостерону, що в свою чергу порушує здатність нирок утримувати іони натрію і призводить до швидкої втрати солей плазмою крові.

У разі АГС на частку делеций припадає близько 40% мутацій, на частку переходів - 20% і приблизно 25% складають точкові мутації. АГС має 2 форми: летальну сольтеряющую форму і вирилизирующей форму, пов'язану з надлишком андрогенів.

Цікава в фенотипическом плані група захворювань, зчеплених зі статтю (Альбінізм, дальтонізм, гемофілія, іхтіоз та ін.), При яких патологічні гени розташовуються в 23-ій парі хромосом (X або Y), які не ідентичні за будовою. Тому успадкування зчеплених зі статтю захворювань не вкладається в звичну схему передачі захворювань за допомогою аутосом і спостерігається залежність в спадкуванні таких дефектів від статі. Найчастіше спостерігається Х-зчеплене рецесивне спадкування, при якому дія мутантного гена проявляється завжди у хлопчиків (XаY). Дівчата з генотипом коханці також можуть хворіти цим захворюванням, але ймовірність їх появи значно нижче.

Дальтонізм або колірну сліпоту описав в 1794р. англійський фізик Дальтон Чарльз. Дальтонізм - це рецесивне захворювання, зчеплене з Х-хромосомою, при якому повністю або частково порушено сприйняття кольорів навколишнього світу, пов'язане з патологією колб. Колбочки при цьому захворюванні втрачають здатність розрізняти червоний і зелений кольори. Дальтонізм страждає на землі 8% чоловіків і 0.5% жінок. Колірна сліпота зазвичай буває частковою і в рідкісний випадках повної, коли людина бачить навколишній світ в чорно-білих тонах. У дальтоніків можуть бути проблеми при виборі професії (заборонена робота диспетчерами на пультах з колірною індикацією), в усьому іншому ці люди абсолютно нормальні.

гемофіліяє класичним прикладом ознаки, зчепленого з Х-хромосомою. Існують дві форми цього захворювання - А і В. Частота їх становить відповідно 1: 2 500 і 1: 25 000 новонароджених хлопчиків. Гени, відповідальні за виникнення обох форм гемофілії, локалізованина сусідніх сегментах довгого плеча Х-хромосоми. При гемофілії порушена згортання крові, так що навіть невеликі травми можуть призвести до тяжких наслідків. Захворювання розпізнається зазвичай на другому-третьому році життя, коли дитина вже починає ходити. Через крововиливів в великі суглоби розвиваються артрози.

Гемофілія проявляється тільки у чоловіків. Теоретично для того, щоб на гемофілію хворіла дівчинка, вона повинна народитися від гетерозиготной матері і хворого на гемофілію батька. У цьому випадку 50% народжених дівчаток будуть хворі, а 50% - здорові, але вони будуть, як і мати, гетерозиготних носіями дефектного гена. Описано два шлюби між такими подружжям. При народженні дочки були здорові; мабуть, гомозиготное носійство гена гемофілії у жінок несумісне з життям.

Гетерозиготное носійство гена гемофілії мало місце у багатьох жінок - членів монарших сімей Європи. Половина їх синів отримали цей ген. Так, від кровотечі помер король Франції Карл IX, який успадкував дефектний ген від своєї матері Катерини Медичі. Гемофіліейстрадал і царевич Олексій, син останнього російського імператора Миколи II і імператриці Олександри Федорівни. Можливо, якби спадкоємець був здоровий, доля Росії могла б скластися зовсім інакше. Однак історія не має умовного способу.

 Аналогічним способом успадковуються і інші Х-зчеплені захворювання, такі як альбінізм (Рисунок 20; негр-альбінос), міопатія, м'язова дистрофія Дюшена, іхтіоз та інші.

Винятком з правил є рецессивное зчеплене з Х-хромосомою захворювання, що супроводжується почорнінням зубної емалі, при якому патологічний ознака проявляється тільки у гомозигот, тобто тільки у дівчаток. Хлопчики XаY патологічного симптому ніколи не мають, так як єдиний рецесивний ген недостатньо сильний для свого прояви.

 




ОПД. Ф.06 | ОСНОВИ ГЕНЕТИКИ | СПИСОК СКОРОЧЕНЬ | ГЕНЕТИЧНІ МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ | Спадкування КІЛЬКІСНИХ ОЗНАК | Мінливість | мутационная мінливість | СПАДКОВА СХИЛЬНІСТЬ | мультифакторіальних захворювань | ФОРМУЛА ЗДОРОВ'Я |

загрузка...
© um.co.ua - учбові матеріали та реферати