На головну

МЕХАНІЗМИ СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНОГО некробіозом

  1. III Механізми психологічного вампіризму і типи психологічних вампірів
  2. IV етап (з середини XX ст. По теперішній час) - психологія як наука, що вивчає факти, закономірності та механізми психіки
  3. IV. Механізми державного управління
  4. IV. Механізми державного управління
  5. IV. Механізми державного управління
  6. IV. Механізми державного управління
  7. IV. Механізми державного управління

частково відновлені (Активні) кислородсодержащие радикали (АКР] - Це високотоксичні хімічно реакціонноспо-собнимі молекули з непарною кількістю електронів, здатні пошкоджувати клітинні мембрани, хроматин і білки. Віднімаючи електрони у різних органічних молекул, наприклад, арахідонової кислоти, вільних кисневих радикалів можуть перетворити їх в перекисні сполуки з неспареними електронами і запустити свого роду ланцюгові реакції всередині клітини.

АКР - фізіологічні метаболіти і утворюються в клітці при нормальному обміні речовин. Вони виробляються в ЕПР ході роботи микросомальной окислювальному системи цитохрому Р450, При функціонуванні мітохондрій за участю так званого уби-семіхінонов, в лізосомах і пероксисомах під дією мембранних НАДФН-залежних оксидаз. Багато важливих процеси, наприклад генерація кінцевих продуктів пуринового обміну і розпад дофаміну, обов'язково супроводжуються виробленням АКР. У ряді випадків рецепторно-опосередкована стимуляція клітин супроводжується посиленням продукції АКР. Багатофункціональний паракрінний сигнал - окис азоту - сама є вільним радикалом і посилює утворення інших АКР (див. Вище). Нарешті, вмираючі клітки аутоокісляются і можуть впливати АКР на живих сусідів.

Адренергіческіх стимуляція фізіологічно призводить до посилення, а холінергічес-кая - до ослаблення продукції ендогенних АКР, протилежно змінює редокс-потен-ціал клітини і створює умови для перміссів-ного ефекту, коли один і гот же сигнал викликає різний відповідь клітин, в залежності від їх редокс-стану. Так наприклад, фактор некрозу пухлин ФНОа викликає або загибель клітин, або їх проліферацію, так як залежний від нього фактор транскрипції NF-kp спрацьовує тільки при певному зсуві окисного потенціалу клітин мішеней.

АКР здатні взаємодіяти з суль-фгідрільнимі групами в складі білків, наприклад, із залишками цистеїну в їх активних центрах, змінюючи біологічні функції ферментів і рецепторів. Завдяки цьому АКР можуть змінювати активність факторів транскрипції і тирозинових протеїнкіназ, впливати на швидкість зв'язування цитоплазматического кальцію з кальмодулином і на активність кальцієвої АТФази, на чому і заснована їх здатність модулювати клітинні відповіді на різні сигнали. Редокс-стан клітини, по А. Я. Кульберга, грає важливу роль в управлінні фазами клітинного циклу. Редокс-статус клітин знаходиться, як і всі механізми реактивності, під генетичним контролем. Ген bcl-2, раніше згадуваний, як блокатор підвищення цітоплазматічекой концентрації кальцію, кодує білок, присутній в місцях основної продукції АКР і понижуючий їх вироблення. Білок АРО-1, відомий як індуктор клітинної загибелі, навпаки, має прооксидантно дію

Здійснюючи захисні реакції, клітини, особливо, спеціалізовані мезенхімаль-ні елементи - макрофаги і гранулоцити - можуть багаторазово посилювати продукцію АКР. При фагоцитозі відбувається так званий «метаболічний вибух» в фагоцитах, тобто багаторазове посилення споживання енергії фагоцитуючої кліткою (Балдріджа, Герард; 1933). Значна частина цієї енергії витрачається НАДФН-залежними оксидазами на утворення супероксидного радикала:

АКР здійснюють бактерицидний (цито-ЦІДН) ефект в фаголізосомах. Так як, на відміну від лізосомальних гідролаз, АКР здатні руйнувати неушкоджені клітинні стінки бактерій і інтактні мембрани клітин, киснево механізм завершальній стадії фагоцитозу, за сучасними уявленнями (Бабёр, 1982), набагато важливіший, ніж гідролітичні.

Мієлопероксидази фагоцитів (зокрема, нейтрофілів і моноцитів крові) перетворює перекис водню і іони хлору в вь: -сокобактеріціднийгіпохлоріт-аніон:

Н2О2 + СГ - СЮ '+ Н2О

АКР також секретуються зовні в процесі екзоцитозу, в розрахунку на їх здатне!: -: Руйнувати причинний агент первинної альтерації і, шляхом перекисного окислення мембран сусідніх клітин, здійснюють вторинне самоушкодження і сприяють виробленню ейкозаноідних медіаторів запалення Лікарі, з давніх часів застосовують для дезінфекції йод, перекис водню, луг і хлорне вапно - фактично, відтворюють еволюційно сформований природні !: бактерицидний механізм посиленої генерації таких з'єднань, як Н, про2, ВІН, гіпо-. х-поріти і оксійодіди, доступний будь-якому фа оціту! Через АКР опосередковують свою дію шор некрозу пухлин і інші агенти, які здійснюють цитотоксические ефекти.

Воістину, індуктори ланцюгових реакцій АКР - це атомна зброя клітин в боротьбі з носіями чужорідної генетичної інформації, що проникає в організм. Але тривале і значне збільшення продукції

АКР веде до самоушкодження клітин.

Найважливіший з АКР-супероксидний аніон Про-2,. Він утворюється при неповному одноелектронному відновленні кисню в ході адтохондріального аутоокисления, а також в мікросомах з Про2, Під впливом ксантііоксідази, Р450 та інших оксидаз, як показано вище.

Фермент супероксиддисмутаза перетворюється в Про2, В перекис водню, використовуючи протониНАДФН:

О2 + Про + 2Н = Н202 + 02

Той же процес протікає і спонтанно, але повільніше.

Перекис водню виникає не тільки з супероксида, але і з води і кисню під дією каталази в пероксисомах.

У присутності міді або двовалентного заліза, утвореного при дії супероксида на Fe3, Перекис водню розпадається з утворенням гідроксильного радикала (реакція Фентона):

Fe '2 + Н2О2 - Fe '3 + ОН '+ АЛЕ'

Гідроксили формуються і при дії супероксида на перекис водню (реакція Хабера-Вейсса);

Н202 + О, = Н + ОН '+ О,

Радіоліз і фотоліз води служать важливим додатковим джерелом гидроксилов при опроміненні клітин. При певних умовах утворюються і інші АКР, зокрема, сінглетпий кисень и оксігаліди. (Гіпох-лоріт і оксіЙодід). Вони служать головними мікробіцидність агентами фагоцитів.

Оксид азоту, сам належить до АКР, реагуючи з Про2 дає супероксидний аніон і перекис водню. Окислювальний стрес, викликаний надлишком N0, бере участь в загибелі нейронів при інсульті.

Основними напрямками шкідливої ??дії АКР є:

Перекисне окислення ліпідів плазматичної і внутрішньоклітинних мембран, що приводить до звільнення медіаторів запалення і токсинів (наприклад, малональдегіда, епоксидів, ендопероксідов)

Зшивання мембранних, позаклітинних і внутрішньоклітинних ліпідів і білків через сульфгідрильні групи з інактивацією ферментів і рецепторів і освітою сульфід-радикалів, дисульфідів і сульфонових кислот Процес веде до формування білкових агрегатів (наприклад, при катарактах кришталика).

Пошкодження ДНК, зупинка її реплікації і мутагенезу, що може викликати тератом-генний або канцерогенний, а також цитостом-тичний ефект,

Особливо патогенно ланцюгове перекисне окислення мембранних ліпідів,

Під впливом АКР формується ініціює радикал липида:

Ліпідний радикал і кисень дають ліпо-перекис:

L + Про2 = LO;

Ліпоперекісь атакує сусідню молекулу ліпіду. формуючи гідроперекис липида і новий ліпідний радикал і т. д .:

LO2 + L h = looh + l

Двовалентне залізо може перетворювати гидроперекиси ліпідів в алкоксильной вільні радикали в молярному співвідношенні 1: 2, розгалужена ланцюгову реакцію на два заради-калообразующіх шляху:

LOOH + Fe-2 = OH + Fe-3 + LO

Прийнято вважати, що АКР - універсальні учасники будь-яких видів клітинної загибелі, по крайней мере, на її кінцевих етапах, коли відбувається деструкція внутрішньоклітинних мембран і звільнення АКР з Компарія-тментов клітини.

Однак, їх відносний внесок при різних типах ушкодження клітин неоднаковий. При гипоксическом некробіозом АКР, хоча л утворюються, наприклад, внаслідок кальцій-залежного ушкодження мітохондрій, але кількість їх не таке велике, щоб вважати АКР-опосередковану альтерацию головним механізмом гіпоксичної смерті клітини.

Правда, необхідно, слідом за Котраном і Кумаром (1 994) відзначити, що якщо в ході розвитку гіпоксії відбулося відновлення припливу кисню до некробіотичні клітин, пошкоджені мітохондрії починають виробляти АКР в значних кількостях. Саме це лежить в основі так званого реперфузійного пошкодження, яке добре відомо кардіологів. Кардіомі-оціти гинуть не на висоті ішемії, а після повного або часткового відновлення коронарного кровопостачання, будучи не в змозі встояти перед окислювальним ударом АКР. Реперфузійні порушення диктують необхідність комплексного лікування при гострому інфаркті міокарда: лікар не обмежується заходами, спрямованими на лідирування тромбу і вазодилатацію, а комбінує їх з введенням засобів, ефективних при тканинної гіпоксії.

Руйнівна дія АКР є раннім і потужним і виходить на перший план в механізмах некробіоза в ряді спеціальних випадків, коли загибель клітин має певну етіологію.

Перш за все, це ситуації, коли різко прискорюється власна продукція АКР - запалення, інфекційне ушкодження клітин, иммунопатологический цитолиз, руйнування пухлинних, мікробних і заражених вірусами клітин імунною системою, трав матическому шок і синдром тривалого роздавлювання, а також інші стани з активним розпадом пуринів.

Потім, це ситуації, коли ушкоджує агент сам перетворює воду і органічні молекули в вільні радикали (радіаційне ураження клітин, дія іприту і люїзиту, отруєння киснем і озоном, включаючи гіпербаричної оксигенації, ге-мохроматоз і отруєння двовалентним ж-

Нарешті, це хімічне пошкодження клітин, при якому вільні радикали формуються з молекул токсину або ліки при їх метаболізмі (наприклад, отруєння четиреххдорістим вуглецем).

АКР особливо токсичні для клітин, багатих ненасиченими ліпідами.

Генерація АКР завжди бере участь в запрограмованої загибелі клітин - викликаної різними причинами (наприклад, у апоптозу лімфоцитів під дією як глю-кокортікоідов, так і вірусу СНІД а). Шляхи патогенного дії АКР представлені на малюнку 37.

Легко помітити, що при всіх вищеназваних процесах, коли загибель клітини йде з активною участю вільних радикалів відсутня первинна гіпоксія або вона не є глибокою. Показано що високі концентрації АКР можуть індукувати некробіоз, але середні і малі концентрації тих же АКР (наприклад, перекису водню) здатні включати програму апоптозу. Прооксі-Данте 2, З-диметокси-1, 4-нафтолхінон в малих концентраціях стимулює проліферацію клітин, в середніх - запускає апоптоз, а в високих - викликає некроз.

Мабуть, вільнорадикальних загибель клітини, до певної міри, альтернативна описаного вище гипоксическом некробиозу, хоча має з ним багато спільного, включаючи майже ідентичні фінальні стадії.

Як і у випадку з кальцієм, грань між стимуляцією і пошкодженням - тимчасова і кількісна, і доля клітини при активації АКР - це питання балансу. Таким обра зом, рівновагу між генерацією і інактивацією АКР в клітці може встановлюватися на різному рівні - і це фундаментальна неспецифічна складова клітинної реактивності, модулирующая клітинні відповіді на різноманітні конкретні стимули. Біорегулятори, перераховані вище в таблиці 4, все без винятку так чи інакше зачіпають баланс прооксидантно і антиок-сідантних систем клегтем ..


 



© um.co.ua - учбові матеріали та реферати