Головна

РОЗДІЛ 5. ФАКТОРИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТОКСИЧНІСТЬ 3 сторінка

  1. 1 сторінка
  2. 1 сторінка
  3. 1 сторінка
  4. 1 сторінка
  5. 1 сторінка
  6. 1 сторінка
  7. 1 сторінка

1.5. Біологічне значення толерантності

Толерантність можна розглядати як захисну реакцію організму на дію ксенобіотиків, при якій знижується чутливість до речовин, і, не рідко, лише в відношенні частини ефектів, що викликаються токсикантом. Остання обставина є однією з причин істотних відмінностей у проявах гострої, підгострої і хронічної інтоксикацій одним і тим же речовиною.

2.Хімічна залежність

Повторний контакт з хімічною речовиною може привести до залежності від нього. Найбільш частою формою залежності є залежність від ліків, найбільш часто розвивається у відношенні психотропних препаратів.

Відповідно до положення, розробленим ВООЗ в 1964 році, лікарська залежність визначається як стан психічної або фізичної залежності від якогось речовини, що діє на центральну нервову систему і прийнятого або безперервно, або час від часу. Це визначення охоплює, по суті, всі біологічно активні речовини і, отже, такі як алкоголь, тютюн, наркотики та ін.

Нерідко говорять про пристрасть, розглядаючи цей термін, як синонім залежності. Проте між поняттями існують істотні відмінності. За визначенням ВООЗ (1957 р), пристрасть це стан пов'язане з періодичної або постійної інтоксикацією, довільно спричиненої споживанням натуральних або синтетичних речовин і характеризується 4 ознаками:

- Непереборне прагнення до споживання речовини;

- Тенденція до поступового збільшення дози, що вводиться;

- Психічна або фізична залежність від токсиканта;

- Небезпека як для окремої особи, так і для суспільства.

Таким чином, залежність є лише одним з невід'ємних атрибутів пристрасті. В даний час пропонується виділяти 6 основних типів хімічного пристрасті:

1.Морфинового тип: сильна психічна та фізична залежність з поступовим розвитком толерантності.

2.Барбітурати-алкогольний тип: виражена психічна і фізична залежність з розвитком толерантності.

3.Кокаїновий тип: сильна психічна залежність, при відсутності фізичної залежність; толерантність розвивається тільки в умовах експерименту.

4.Канабіноловий тип: виражена психічна залежність при відсутності або слабо вираженою фізичної залежності; відсутність толерантності.

5.Галюциногенні тип (ДЛК-тип): виражена, до сильної, психічна залежність; відсутність фізичної залежності; значуща толерантність.

6.Амфетаміновий тип: значуща, але індивідуально по-різному проявляється психічна залежність, при відсутності фізичної залежності; сильна толерантність.

2.1. психічна залежність

Психічна залежність - центральний ознака хімічної залежності, що розвивається при всіх її формах. Вона характеризується непереборним прагненням до продовження, яке було запроваджено звичкою, споживання речовини. Психічні прояви синдрому відміни складаються в появі страху, неспокою, депресії аж до суїцидних спроб, прагненні до пошуку речовин. Як зазначалося раніше, психічна залежність не завжди пов'язана з фізичною залежністю і розвитком толерантності.

2.2. фізична залежність

Фізична або соматична залежність від речовини пов'язана зі структурно-функціональними змінами центральної нервової системи, які при раптовій відміні препарату проявляються у формі синдрому відміни або абстиненції. Симптоми абстинентного синдрому поділяють на вегетативні та невегетатівние. До першої групи належать: діарея, мимовільне сечовипускання, озноб, слинотеча, міоз (іноді мідріаз), екзофтальм, сльозотеча, тахіпное, нудота, блювота. До другої групи симптомів відносяться: занепокоєння, тремор, дратівливість, міо-і невралгії (найбільш виражені у морфіністів).

Фізична залежність може розвиватися не тільки у людини. Це явище досить глибоко вивчається і на експериментальних тварин. В основі дослідів лежить методика оцінки самовведення препаратів. Попередньо канюлірованное тварина шляхом натискання на важіль може ввести собі певну дозу речовини. Якщо речовина викликає у тварини позитивну реакцію, відзначається його постійне самовведення. Перелік сполук, що викликають у людини залежність, добре збігається з переліком препаратів, позитивно стимулюючих тварин. Ступінь точності, з якою можна виявить фізичну залежність у лабораторних тварин - висока. При самовведення слабкого розчину героїну спостерігається його постійне споживання шляхом частого натискання на важіль. Якщо концентрацію розчину збільшити, частота натискання на важіль зменшується. Однак розвивається залежність від препарату на стільки велика, що з часом тварина прокидається від сну тільки для того, щоб в черговий раз ввести собі наркотик. Якщо розчин героїну замінити на фізіологічний розчин, частота натискання на важіль стає дуже високою, з'являються ознаки синдрому відміни, усуваються введенням героїну.

Характерними ознаками фізичної залежності є:

- Повторне введення речовини протягом декількох тижнів;

- Обов'язкове поєднання з розвитком толерантності;

- Як правило, супроводжується вираженою психічною залежністю;

- Прояви токсичної дії речовини протилежні симптомів абстинентного синдрому;

- Відсутність обов'язкової зв'язку між перехресної толерантністю і перехресної фізичною залежністю до препаратів різних груп;

- Максимальна інтенсивність проявів абстінетного синдрому в перші чотири доби після скасування, з припиненням симптоматики через 1 - 2 тижні.

2.3 Механізм хімічної залежності

В даний час механізми формування хімічної залежності вивчені недостатньо. На основі численних клінічних і експериментальних досліджень встановлено, що в основі явища, як правило, лежать структурно-функціональні зміни різних утворень головного мозку, що носять адаптивний характер до тривалого вступу токсиканта в організм і які проявляються порушеннями їх реактивності щодо ендогенних біорегуляторів. Особливе значення в цьому зв'язку надають системі винагороди ЦНС (reward-system) і пов'язаних з нею нейромедіаторної механізмам. До хімічної залежності призводить застосування речовин, прямо або побічно діючих на систему винагороди та викликають тим самим стан задоволення, ейфорії, заспокоєння (щонайменше, нагадує сп'яніння), що і змушує вдаватися до їх прийому. До числа нейромедіаторних механізмів, що мають значення у формуванні залежності, в даний час, перш за все, відносячи моноаминергических (дофаминергические, серотонинергические) і систему енкефалінів. Речовини, що діють на ці системи мозку, наприклад, морфін, фенілалкіламіну, кокаїн і т.д., відомі своєю небезпекою в плані формування хімічної залежності. Тривале використання антагоністів цих систем (нейролептиків, налорфина) не призводить до розвитку залежності.

Як нейробиологических механізмів розвитку хімічної залежності розглядаються наступні:

1.Речовина -агоніст рецептора (фенамін, наркотичний анальгетик і ін.) Пригнічують вивільнення нейромедітора з одночасним зменшенням числа порушуваних рецепторів або зміною їх функціональних властивостей. Ці зміни більш тривалі, ніж час дії агоніста, тому в разі невведення речовини тонус нейромедіаторної системи знижується, що супроводжується розвитком абстінетного синдрому.

2.Токсикант підвищує викид нейромедіатора з пресинаптичних структур (наприклад, посилення виділення дофаміну при дії амфетаміну), або блокує його зворотне захоплення (кокаїн). В результаті запаси нейромедіатора, при тривалому введенні, виснажуються. Скасування препарату призводить до вираженого дефіциту трансмітера, гіпофункції медиаторной системи, що і супроводжується розвитком абстиненції.

3.Препарат сенсибилизирует рецептор до дії нейромедітора. Країни, що розвиваються при цьому адаптивні процеси більш тривалі, ніж дія речовини. В результаті припинення введення речовини супроводжується гіпофункцією нейромедіаторної системи з розвитком синдрому відміни (бензодіазепіни).

4.Речовини викликають стійкі адаптивні зміни фізико-хімічних властивостей біологічних мембран і, внаслідок цього, порушення їх збудливості. Скасування препаратів призводить до розвитку абстиненції (спирти, органічні розчинники - алкоголізм, токсикоманії).

Розглянуті механізми хоча і є експериментально доведеними в різних моделях, проте є істотне спрощення проблеми. Ні в якому разі нейробіологічні основи залежності не можна розглядати у відриві від складних психофізіологічних і психосоціальних чинників, особливостей структури особистості пацієнта.

3.звикання

Толерантність, пристрасть, залежність до токсиканту не слід змішувати з явищем звикання до речовини. ВООЗ визначає звикання як прагнення до прийому речовини без виразної тенденції до розвитку толерантності та фізичної залежності. Формування психічної залежності - можлива, але не обов'язкова характеристика явища. Найбільш часто люди звикають до використання ліків. Так, є особи, здатні заснути тільки після прийому таблеток, навіть якщо це плацебо. Звичка може бути перервана простим вольовим зусиллям, без розвитку серйозних ускладнень. Однак можлива трансформація звички в психічну залежність від речовини.

4.хронічне отруєння

Хронічним називається отруєння, розвивається в результаті тривалого впливу токсиканта, як правило, в дозах, що не викликають проявів токсичного процесу при одноразовому надходженні в організм. Весь перелік ефектів і механізмів, розглянутих вище, може бути елементом хронічної інтоксикації, але далеко не вичерпується ім. У кожному разі впливу конкретного речовини механізми хронічного отруєння досить специфічні. Однак всі вони можуть бути віднесені до однієї з груп:

1.Токсікокінетіческіе;

2.Токсікодінаміческіе.

В основі токсікокінетіческіх механізмів розвитку хронічної інтоксикації лежать процеси, що призводять до накопичення (матеріальна кумуляція) речовин в органах-мішенях до якогось критичного рівня, достатнього для ініціації патології (важкі метали, поліциклічні ароматичні вуглеводні, полігалогеновані вуглеводні і т.д. - речовини з тривалим періодом полуелімінаціі).

Токсікодінаміческіе механізми являють собою сукупність поступового накопичення і накопичення численних зберігаються в часі мікронарушенності з боку біологічних систем організму, що розвиваються внаслідок повторного впливу токсиканта в підпорогових дозах (функціональна кумуляйція), і зміни реактивності біосистем щодо токсикантів (див. Вище) (отруйні гази, ФОС , ціаніди і т.д. - речовини з коротким періодом полуелімінаціі).

В основі хронічного отруєння переважною більшістю токсикантів лежать механізми обох груп.

ГЛАВА 5.4. КОЕРГІЗМ КСЕНОБІОТИКІВ

У реальних умови біологічні системи, як правило, піддаються впливу більш ніж одного речовини. При цьому більшість з'єднань (діючи в достатній дозі) таким чином змінюють стан організму, що наступний контакт з іншими ксенобіотиками призводить до формування ефектів якісно і кількісно відрізняються, від спричинених ними у інтактних організмів, тобто викликають аллобіотіческіе стану. Наприклад, вже одноразовий прийом хлорорганічних інсектициду алдрина мишами призводить до істотної зміни їх чутливості до фосфорорганічних інсектицидів (таблиця 1).

Таблиця 1. Вплив алдрина (16 мг / кг, одноразово через рот, за 4 доби до випробування) на чутливість білих мишей до деяких ФОС

 речовина  Смертність в групі (%)
 (Мг / кг)  контроль  Після споживання алдрина
 Паратіон (22)
 Параоксон (40)  44,4
 ТЕПФ (10)
 ДФФ (50)  66,6
 Гутіон (15)  84,6  15,4
 ТОКФ (2000)
 ОМФАЛ (25)

(A.J. Triolo, J.M. Coon, 1966)

Для позначення всіх форм ефектів, що розвиваються при спільній дії хімічних речовин, не залежно від їх будови і виду піддається впливу біологічної системи, використовують термін - коергізм. Прояви коергізма можливо як внаслідок одномоментного (комбінація), так і послідовного (сукцесія) дії речовин на організм (рисунок 1).

Малюнок 1. Коергізм при одномоментному і послідовному вступі речовин "А" і "В" в організм.

Прояви коергізма за показниками якості та інтенсивність розвиваються ефектів можна представити у формі трьох основних типів: адитивний синергізм (сумація), потенціюють синергізм (потенціювання), антагонізм (таблиця 2).

Таблиця 2. Види коергізма

 адитивний синергізм  Спільний ефект А і В дорівнює сумі ефектів кожного з речовин. Речовини мають або близьку структуру, або однаковий механізм дії
 потенціюючий синергізм  Спільний ефект А і В є більшою за суму ефектів кожного з речовин. Речовини мають різні механізми дії. Можливо дію одного з речовин, як аллостеріческого активатора рецептора іншої речовини
 антагонізм  Спільний ефект А і В істотно меншою, ніж сума ефектів кожного з речовин аж до повного усунення ефектів

1. механізми коергізма

Взаємний вплив хімічних речовин на країни, що розвиваються ефекти може здійснюватися в усі періоди їх дії і навіть після виведення одного з них з організму.

1.1. Взаємодія в період аплікації

У ряді випадків взаємодія речовин відбувається вже в період їх аплікації, при цьому утворюються продукти з іншими властивостями. Цей варіант взаємодії називається псевдокоергізм. Найбільшу увагу з точки зору токсикології заслуговують такі явища як адсорбційна зв'язування ксенобіотиків на поверхні біологічно інертного речовини, хімічна взаємодія речовин, зв'язування ксенобіотиків з макромолекулами.

Адсорбція на поверхні. Найбільш вивченим прикладом подібного роду взаємодії є процес зв'язування токсиканта активованим вугіллям. Адсорбційна ємність активованого вугілля пояснюється його пористістю і великою площею адсорбирующей поверхні (1000 см2/ Г вугілля). На поверхні локалізуються ділянки зв'язування як гідрофільних, так і гідрофобних молекул. Полярні речовини, наприклад іони, низькомолекулярні спирти - погано зв'язуються активованим вугіллям. Полярні молекули адсорбуються тим краще, чим вище коефіцієнт розподілу масло / вода. Активоване вугілля займає міцне місце в системі надання допомоги отруєним як "ентерального" сорбенту, а також кошти для проведення процедури гемосорбції. Для знешкодження прийнятого всередину токсиканта застосовують і інші адсорбуючі речовини, перш за все іонообмінні смоли. Їх адсорбційна потужність багато в чому залежить від будови токсиканта (заряд активних груп), рН середовища і часу контакту між речовиною і смолою.

Хімічна взаємодія. У ряді випадків в основі коергізма лежить хімічна взаємодія речовин. Часто воно супроводжується зниженням токсичності діючих з'єднань. Так ще в 18 столітті для "знешкодження" отрут і лікування отруєнь пропонували використовувати речовини, здатні взаємодіяти з токсикантів в пробірці. Практичне значення мали реакції, що призводять до утворення нерозчинних, а тому практично нешкідливих, продуктів. Серед запропонованих засобів була, зокрема, сірководнева вода, прийом якої при інтоксикації сулемою вважається ефективним заходом до теперішнього часу (утворюється нерозчинний сульфід ртуті). Добре відомо, що луги осаджують алкалоїди, прискорюють гідроліз ефірів, сприяють окисленню легко окислюється речовин. Алкалоїди осідають також солями йоду і брому, дубильними кислотами, руйнуються нітритами. Токсичність люїзиту (хлоралкільное похідне миш'яку), який потрапив на шкіру, істотно знижується при обробці ураженої ділянки концентрованим розчином йоду (миш'як окислюється до пятовалентного стану).

У ряді випадків хімічну взаємодію ксенобіотиків може призводити до утворення більш небезпечних сполук. Так, цілий ряд речовин, такі як вторинні і третинні аміни, N-алкіламіди, N-алкілгуанідіни, взаємодіючи в кислому середовищі з нітритами, здатні утворювати N-нитрозосоединения. При прийомі всередину таких речовин в шлунку істотно зростає концентрація нитрозосоединений. Ендогенно нітрити, як відомо, утворюються з нітратів під впливом відновлюють мікроорганізмів. Кількість які виникають N-нитрозосоединений з екзогенних речовин, таким чином, залежить від їх споживання, реакційної здатності, часу знаходження в шлунку, змісту нітритів і рН шлункового соку. При звичайних умовах кількість нитрозосоединений в ШКТ не велике, оскільки їх попередники рідко споживаються у великих кількостях. Крім того вітаміни С і Е, що містяться в їжі, практично повністю блокують процес нітрозообразованія. До речовин, що стимулює процес відноситься, зокрема, тіоціанат, зміст якого підвищено у курців. Близько 90% відомих нитрозосоединений є канцерогенами для тварин різних видів.

1.2. Токсікокінетіческіе механізми коергізма.

Концентрація речовин в тканинах пропорційна вмісту їх в крові і визначається співвідношенням швидкостей надходження і відтоку. У зв'язку з цим речовина "В" може впливати на Токсікокінетіка речовини "А" декількома способами:

- Змінювати абсорбцію речовини "А" внаслідок модифікації проникності біологічних бар'єрів або гемодинаміки в органі (тканини). Алкалоз і ацидоз модифікують захоплення хімічних речовин;

-вступать в хімічну або фізико-хімічну взаємодію з речовиною "А", що призведе до зміни концентрації кожного з реагентів у внутрішньому середовищі організму. Дія ряду антидотів (комплексообразователи і ін.) Засновано на цьому принципі;

- Витісняти речовина "А" з зв'язку з транспортними білками плазми крові і збільшувати вміст токсиканта в середовищі (витіснення дікумарола із зв'язку з білками крові фенілбутазоном);

- Змінювати швидкість і характер елімінації шляхом впливу на біотрансформацію і екскрецію речовини "А" (індукція ферментів, призначення сечогінних засобів).

1.2.1. Взаємодія речовин при розробці

Найбільш добре вивчена взаємодія речовин при їх ентеральному надходженні. Частим прикладом даної форми взаємодії є вплив алкоголю на всмоктування хімічних речовин. В основі ефекту лежить зміна рухливості шлунково-кишкового тракту і значень рН вмісту шлунка. Етанол в концентраціях більше 10% уповільнює швидкість спорожнення шлунка, особливо в разі гіперосмотічності його вмісту. У концентраціях 1 - 10% спирт підсилює секрецію соляної кислоти, що призводить до зниження рН шлункового соку. Остання обставина супроводжується посиленням всмоктування токсикантів, що володіють властивостями слабких кислот (наприклад, похідних барбітурової кислоти). Етанол в високих концентраціях діє протилежним чином. У свою чергу деякі речовини (кофеїн, дисульфірам) уповільнюють резорбцію етанолу.

Поверхнево-активні речовини підвищують всмоктуваність в шлунково-кишковому тракті жиророзчинних речовин. У дослідах на щурах показано здатність діалкілпропіонамідов посилювати резорбцію преднизона і преднізолону, ймовірно за рахунок формування комплексу, краще проникає через ліпідні мембрани клітин слизової оболонки.

У ряді випадків коергізм речовин при надходженні їх в шлунково-кишковому тракті пояснюється пошкодженням слизової одним з токсикантів (агресивні рідини, іприт, солі деяких металів і ін.), Що призводить до порушення властивостей даного біологічного бар'єру.

Речовиною з вираженими "провідниковими" властивостями, що полегшує проникнення речовин через біологічні бар'єри, є диметилсульфоксид (ДМСО). 15% розчин ДМСО в 2 - 8 разів підсилює резорбцію ксенобіотиків через шкіру.

Зміна легеневої розробці, як правило, пов'язане з порушеннями властивостей альвеолярно-капілярного бар'єру. Речовини, що викликають подразнення дихальних шляхів, набряк легенів, ускладнюють проникнення в організм інших газоподібних сполук.

Різні судинозвужувальні препарати, такі як адреналін, норадреналін, вазопресин, уповільнюють надходження речовин з місць аплікації. Навпаки посилення резорбції може спостерігатися при спільній дії судинорозширювальних речовин.

1.2.2. Коергізм речовин, в процесі розподілу

1.2.2.1. Модифікація зв'язування білками плазми крові

Речовини істотно розрізняються по їх здатності зв'язуватися білками плазми крові. Від цього багато в чому залежать особливості їх розподілу в організмі і токсичність. Так, багато фосфорорганічні сполуки зв'язуються в плазмі крові з аліестеразамі (Lauwerys, Murphy, 1969). Чим більша частина токсиканта зв'язується в крові, тим менша проникає в тканини, пригнічує активність ацетилхолінестерази і тим менш згубним, отже, виявляється токсична дія ксенобіотиків. Відомо, що такі хлорорганічні інсектициди як ДДТ, діельдрін, хлордан збільшують зміст аліестераз в плазмі крові експериментальних тварин (миші, щури, собаки). При цьому токсичність фосфорорганічних сполук для цих тварин знижується (таблиця 3).

Таблиця 3. Відсоток зв'язування плазмою крові і токсичність фосфакола для мишей попередньо отруєних хлорорганическими інсектицидами

 інсектицид  Фракція фосфакола, не пов'язана плазмою крові (%)  Летальність в групі тварин, отруєних фосфакол (2 мг / кг)
 контроль  17,3 +/- 1,9
 ДДТ (75 мг / кг)  7,4 +/- 4,9
 Діельдрін (16 мг / кг)  0,7 +/- 0,1
 Хлордан (150 мг / кг)  0,4 +/- 0,1

(A.J. Triolo et al., 1970)

Навпаки, введення щурам три-о-Крез фосфату (ТОКФ), речовини повністю блокує місця зв'язування ФОС з аліестеразой (в дозі 125 мг / кг), але при цьому не пригнічувала активність ацетилхолінестерази, супроводжується підвищенням токсичності фосфакола приблизно в два рази (Cohen, Murfy, 1974).

1.2.2.2. Зміна властивостей тканин

Під впливом багатьох хімічних речовин змінюється кровопостачання тканин і органів, проникність біологічних бар'єрів, електричний потенціал клітин, конформація макромолекул і т.д., тобто властивості, що визначають характер розподілу речовин в організмі. Прикладом такої дії є ослаблення резерпином накопичення дигитоксина в серцевому м'язі, скелетних м'язах і печінці. Пробеніцид впливає на характер розподілу глікозидів в організмі. Особливе значення для розвитку токсичного процесу має вплив коергістов на проникність гематоенцефалічного бар'єру. Так, добре відомо, що нортриптилин, хлорпромазин підсилюють проникність ГЕБ, зокрема для манітолу і інуліну. Проникність цього бар'єру посилюється при важких інтоксикаціях ФОС.

Речовини, що мають властивості  -адреноблокаторов і одночасно високим коефіцієнтом розподілу в системі масло / вода (понад 20), значно пригнічують транспорт глюкози через мембрану еритроцитів.

1.2.2.3. Мобілізація біологічно активних речовин

Одна з форм розподілу ксенобиотика в організмі - депонування. Цілий ряд речовин, особливо метали (ртуть, свинець, миш'як, кадмій, стронцій і т.д.), деякі жиророзчинні сполуки (ДДТ, гексхлорбензол, дильдрин і т.д.), довго зберігається в організмі. Деякі з цих речовин можуть бути мобілізовані з місць зв'язування з допомогою спеціальних засобів. Так, виведення радію і стронцію можна трохи підсилити шляхом введення в організм кальцію. Іон брому прискорено виводиться при навантаженні солями, що містять іонхлору. Солі важких металів можна зв'язати за допомогою хелатирующих агентів, а потім утворилися водорозчинні комплекси видалити призначенням сечогінних. Ефективність хелатирующих агентів при інтоксикації важкими металами представлена ??в таблиці 4.

Таблиця 4. Ефективність деяких комплексообразователей при інтоксикації металами.

 комплексон  Mn  Co  Zn  Cu  Cd  Au  Pb
 Ca, Na ЕДТА +     + +    ++
 Ca, Na ДТПА +   +   + +  ++
 D-пеніциламін   +  ++  ++    ++  
   Fe  Ni  Tl  As  Sb  Hg  
 Дімеркаптол   +    ++ +  ++  
 діетилдитіокарбамат    ++  ++        
 Десферіоксамін  ++            

(Wirth et al, 1971)

1.2.3. Коергізм в процесі біотрансформації

Часто коергізм є наслідком взаємного впливу ксенобіотиків на процеси біотрансформації. Можна виділити наступні загальні механізми такої дії:

- Конкурентна і неконкурентна пригнічення активності ензимів, що беруть участь в біотрансформації речовин;

- Пошкодження субклітинних структур, відповідальних за метаболізм ксенобіотиків (гладкий ендоплазматичнийретикулум);

- Пригнічення синтезу або активація руйнування метаболизирующих ензимів;

- Активація синтезу або пригнічення руйнування метаболизирующих ензимів.

1.2.3.1. Пригнічення активності ензимів, метаболизирующих ксенобіотики

Пригнічення активності ензимів I і II фаз метаболізму ксенобіотиків призводить до зміни їх біологічної активності, тривалості дії.

Реакції I фази метаболізму. Два токсиканта або продукти їх метаболізму можуть взаємодіяти з одним і тим же метаболізується ензимом. В наслідок цього сповільнюється елімінація або одного, або обох коергістов. Пригнічення перетворення ксенобіотиків "А" може бути наслідком конкурентного (взаємодія з активним центром) і неконкурентного (взаємодія з аллостерическим центром) дії на ензим речовини "В".

Пригнічення активності мікросомальної етанолметаболізірующей окислювальному системи ензимів (МЕОС) супроводжується зниженням швидкості елімінації спиртів і ряду інших ксенобіотиків. Так, хлорпромазин, хлоралгідрат є конкурентними інгібіторами алкогольдегідрогенези. Циметидин (антагоніст Н2рецепторів) володіє високою спорідненістю до цитохром-Р450 залежним оксидази і МЕОС. Обидві групи препаратів уповільнюють метаболізм етанолу. У свою чергу етанол, перебуваючи в організмі, пригнічує метаболізм деяких ксенобіотиків метаболізуються системою оксидаз змішаної функції (ОСФ). Так, на тлі дії етанолу істотно сповільнюється елімінація мепрабомата, пентобарбіталу, хлордиазепоксида, метадону, фенотіазину, кофеїну, пропоксифену і ін. У дослідах in vitro етанол пригнічує гидроксилирование аніліну і фенобарбіталу, N-деметилювання амінопірину і етилморфіну. Етанол значно уповільнює біоперетворення метилового спирту в організмі, що дозволяє використовувати його, як антидот метанолу.

Велика група хімічних речовин є інгібіторами микросомальной біотрансформації ксенобіотиків (таблиця 5).

Таблиця 5. Інгібітори микросомальной біотрансформації ксенобіотиків

 SKF-525АLilly-18947CFT 1201ІпроніазідМетірапон  Пиперонилбутоксид7,8-бензофлавонDPEAПропоксифенЦиметидин

Серед речовин, які пригнічують активність мікросомальних ензимів, найбільш вивченим є SKF-525, хоча механізм його дії до кінця не зрозумілий. Вважають, що в основі дії лежить конкурентна і неконкурентна пригнічення активності ензимів, неспецифічне ушкодження гладкого ЕПР.




Властивості організму, що впливають на Токсікокінетіка ксенобіотиків. 4 сторінка | Властивості організму, що впливають на Токсікокінетіка ксенобіотиків. 5 сторінка | Властивості організму, що впливають на Токсікокінетіка ксенобіотиків. 6 сторінка | Окислення тіоефірів. 1 сторінка | Окислення тіоефірів. 2 сторінка | Окислення тіоефірів. 3 сторінка | Окислення тіоефірів. 4 сторінка | РОЗДІЛ 5. ФАКТОРИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТОКСИЧНІСТЬ 1 сторінка | РОЗДІЛ 5. ФАКТОРИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТОКСИЧНІСТЬ 5 сторінка | РОЗДІЛ 5. ФАКТОРИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТОКСИЧНІСТЬ 6 сторінка |

© um.co.ua - учбові матеріали та реферати