Головна

РОЗДІЛ 3. токсікометріі 5 сторінка

  1. 1 сторінка
  2. 1 сторінка
  3. 1 сторінка
  4. 1 сторінка
  5. 1 сторінка
  6. 1 сторінка
  7. 1 сторінка

- Характеристики популяції, на яку діє токсикант;

- Ймовірності очікуваного ризику для здоров'я.

Загальна схема алгоритму оцінки ризику представлена ??на малюнку 1.

Малюнок 1. Алгоритм оцінки ризику дії токсиканта

3.1. ідентифікація небезпеки

В ході цього етапу визначають, які речовини впливають на організм, шляхи їх надходження в навколишнє середовище, чи мають вони потенційну здатність викликати несприятливі ефекти в організмі (в тому числі канцерогенний, мутагенний та інші), змінювати своє середовище мешкання.

Всі доступні дані по токсикантів збираються, систематизуються і використовуються для оцінки токсичного потенціалу речовин. Якщо в середовищі присутня велика кількість токсикантів можливо вибрати для аналізу якась речовина-індикатор забрудненості.

3.2. оцінка впливу

Оцінка впливу - етап, на якому кількісно визначають дозу токсиканта, що діє на організм в конкретній ситуації, яка аналізується (експозиційна доза). При цьому вивчають дані визначення змісту речовини в повітрі, воді, ґрунті, харчових продуктах, елементах біоти. При оцінці впливу визначають популяцію осіб, що піддаються агресії, а також частоту, тривалість дії токсиканта, спосіб впливу на організм.

В ході роботи бажано виявити частину населення з підвищеною чутливістю до ксенобіотиків. Необхідно ретельно проаналізувати шляхи надходження токсиканта в організм.

В результаті отримують дані, що дозволяють оцінити кількість речовини, що надходить в організм протягом тривалого і довічного впливу:

I = C R D / W T, де:

I - кількість речовини, що надходить в організм (мг / кг);

C - концентрація токсиканта в середовищі (середня концентрація за період дії: мг / л; мг / м3 і т.д.);

R - кількість зараженого елемента зовнішнього середовища, що надходить в організм в добу (л / день, г / день);

D - кратність і тривалість впливу;

W - середня вага тіла людини за весь період дії;

Т - час, протягом якого отримано усереднені дані.

3.3. оцінка токсичності

Третій етап дослідження полягає у встановленні залежності "доза-ефект" для досліджуваних речовин. Кінцева мета цього етапу роботи полягає у встановленні рівня доз, при яких з'являються несприятливі ефекти від дії токсиканта на організм. Якщо ці характеристики вже знайдені, але не затверджені законодавчо, дослідження можуть бути продовжені в необхідному обсязі. Якщо даних немає, можна спробувати отримати орієнтовні значення токсичності речовин, вдаючись навіть до розрахункових методів. Нарешті, рекомендована доза може бути визначена шляхом розподілу встановленої в інших дослідженнях порогової дози на фактор безпеки.

Фактор безпеки є своєрідним допущенням, що враховує неповноту або недостатність наших знань про токсичність речовини. Фактор безпеки іноді встановлюється на основі даних, доступних для аналізу (таблиця 2).

Таблиця 2. Величини фактора безпеки, використовувані при оцінці ризику і встановлення допустимого рівня впливу токсиканта

 фактор безпеки  Критерії вибору величини
 Екстраполяція доз, отриманих в результаті аналізу ефектів, що розвиваються при тривалому впливі токсиканта на обмежену групу осіб; дозволяє убезпечити частина населення, з підвищеною чутливістю до хімічних речовин
 Додаткове десятикратне зниження допустимого рівня діючих доз, якщо здійснюється екстраполяція даних, отриманих в хронічному досліді на експериментальних тварин
 Додаткове зниження величини, якщо екстраполіруемие дані отримані в гострому і підгострому досліді на експериментальних тварин
 1 - 10  Судження наукової громадськості може бути використано для додаткового зниження допустимого рівня діючих доз з метою корекції невизначеності, обумовленої іншими факторами, які не зазначені в попередніх графах

3.4. характеристика ризику

Характеристика ризику - кінцевий етап роботи. На цьому етапі узагальнюється вся інформація, використана і отримана на попередніх етапах. Підсумковий документ щодо оцінки ризику складається в залежності від мети дослідження. Розраховуються, в разі можливості, кількісні характеристики ризику, зокрема індекс небезпеки. Часто буває необхідно вказати на невизначений характер окремих параметрів і т.д.

Якщо речовина проявляє властивості канцерогену в документі має бути представлено значення ризику розвитку новоутворень в конкретних умовах, тобто вказано, скільки додаткових випадків новоутворень виникне в популяції, на яку діє (або діяв) токсикант, в порівнянні з контрольною групою.

4. Недоліки методології оцінки ризику

Методологія оцінки ризику була розроблена як інструмент прийняття рішення адміністративними органами, на основі даних про можливу шкоду здоров'ю, якої завдають оцінюваним чинником. Певна надійність одержуваних результатів обумовлена ??використанням експертами науково обґрунтованих даних. Однак, оскільки значна частина інформації, необхідної для аналізу, залишається неоціненої і використовувані моделі не завжди верифіковані, достовірність результатів страждає, тобто процес оцінки ризику завжди пов'язаний з деякими невизначеностями, пов'язаними з неповнотою наших знань про механізми і характер токсичної дії речовин.

Кожен етап оцінки ризику передбачає формування певних висновків при відсутності вичерпної інформації, необхідної для цього. У зв'язку з цим основні недоліки методології оцінки ризику пов'язані з необхідністю прийняття великої кількості припущень (екстраполяції даних, моделювання ситуації і т.д.), що позначається на точності сформульованих висновків.

Існує чотири основних джерела появи невизначеності в методології оцінки ризику:

- Вплив властивостей і особливостей навколишнього середовища на ефекти, викликані токсикантами;

- Допущення в процесі встановлення залежності "доза-ефект";

- Допущення при визначенні токсікокінетіческіх параметрів ксенобиотика;

- Невизначеність, обумовлена ??переходами від одного етапу дослідження до іншого.

Для правильного ставлення до результатів дослідження необхідно мати уявлення про причини і механізми появи невизначеності в процесі оцінки ризику.

4.1. екстраполяція даних

Екстраполяція - це процес поширення висновків (суджень, висновків), отриманих для певних об'єктів в певних умовах, на інші об'єкти і інші умови. Екстраполяція при оцінці ризику дії токсикантів, як правило, стосується перенесення даних, отриманих на одному виді тварин, на інші біологічні об'єкти (інші види тварин, людини), встановлені в умовах моделювання безперервного впливу - на интермитирующий, результатів, отриманих для великих доз впливу - на малі і т.д. Очевидно, що екстраполяція вимагає цілого ряду припущень, які і є джерелами невизначеності. Поліпшення способів екстраполяції передбачає вичерпне знання токсікокінетіческіх і токсікодінаміческіх характеристик токсикантів. В даний час для більшості речовин така інформація просто відсутня.

Необхідність екстраполяції диктується об'єктивними причинами. Так, оцінка токсичності здійснюється в дослідах на лабораторних тваринах. Разом з тим добре відомі видові відмінності чутливості до токсикантів (таблиця 3).

Таблиця 3. Порівняльна токсичність деяких речовин для людини і експериментальних тварин (ЛД50; мг / кг - через рот)

 речовина  Людина  Щур  миша  кролик  собака
 анілін - - -
 амітал - -
 Борна кислота - -
 кофеїн - -
 карбофуран - -
 ліндан -
 амінопірину -

(А. Rowan, 1983)

Іноді вважають, що людина - найбільш сприйнятливий вид. Зокрема з цього подання виходять при вивченні канцерогенної активності ксенобіотиків. Однак це не так. Вивчаючи і використовуючи на практиці явище виборчої токсичності, вдалося створити величезну кількість препаратів, малотоксичних для людей і високотоксичних для представників інших видів (антибіотики, протипаразитарні засоби, пестициди і т.д.). Тому в тих випадках, коли при визначенні ризику ґрунтуються на розглянутій посилці, можливе виникнення значної переоцінка ступеня ризику для людини.

Для достовірного виявлення "слабких" токсичних ефектів речовини, що діє в малих дозах, часом необхідно проведення експерименту на тисячах лабораторних тварин. Ні фізично, ні економічно це не представляється можливим. Тому зазвичай дослідження проводиться з використанням високих доз токсикантів, що дозволяє отримати статистично значущі результати. Однак потім необхідний етап зворотної екстраполяції. Існує кілька математичних моделей екстраполяції даних, отриманих в дослідах з високими дозами речовин на малі, але відсутня інформація, яка з цих моделей адекватно характеризує процес, або навіть на скільки реальні вони все. Ці моделі добре (і головне практично однаково) описують залежність "доза-ефект" при відносно високих рівнях впливу, але при слабких впливах, виявляються істотні відмінності між ними. Причому, чим до більш малих доз екстраполюються результати, тим більша ймовірність розбіжностей. В рамках існуючого знання відсутня можливість експериментальної верифікації цих моделей.

Невизначеності, що виникають при використанні для оцінки ризику даних, отриманих в ході епідеміологічних досліджень, розглянуті у відповідному розділі книги.

4.2. неадекватні дослідження

Багато дані, отримані в експерименті, не можуть бути надійно використані в процесі оцінки ризику. Так, цілий ряд характеристик токсичності речовин отримано в умовах, абсолютно не відповідають тим, для яких оцінюється ризик. Разом з тим прояви токсичної дії, як правило, істотно залежать від умов проведення експерименту. Дози, застосовані експериментатором для оцінки токсичних властивостей ксенобиотика, можуть істотно відрізнятися від тих, в яких токсикант діє на організм в реальних умовах. Природно і наслідки цього впливу можуть бути зовсім іншими.

4.3. Відмінності в механізмах токсичної дії

Особливості механізмів токсичної дії речовин можуть мати вирішальне значення для вибору методології оцінки ризику дії ксенобіотиків. Так, прийнято виділяти дві групи канцерогенів: взаємодіють з ДНК (генотоксичну дію) і не взаємодіють з ДНК (епігенетичні дію). Сучасні теорії, що описують хімічний канцерогенез, виділяють три етапи розвитку пухлини: ініціацію, промоцію, експресію. Ініціатори та промотори з відомими допущеннями можуть бути охарактеризовані відповідно як генотоксіканти і епігенотоксіканти. Речовини, що відносяться до першої групи діють по безпорогова принципом, в той час, як епігенотоксіканти можуть бути охарактеризовані відповідним граничним значенням доз. Методологія оцінки ризику для таких речовин, принципово різна (див. Вище). Однак далеко не для всіх канцерогенів встановлений механізм їх дії. Існуюча методика оцінки ризику дії канцерогенів не враховує відмінностей механізмів їх дії.

4.4. популяційні відмінності

Методологія розрахунку ризику має справу з "типовим" людиною, але добре відомо, на скільки реальні люди відрізняються від уявного стандарту. Обумовлені значення коефіцієнтів ризику розраховані на застосування в популяції. Однак вираженість відповідних реакцій індивідів, що складають популяцію, на токсикант, як очікується, повинна підкорятися закону нормального розподілу. У зв'язку з цим встановлення єдиного індексу небезпеки для всієї популяції призводить до "ущемлення інтересів" осіб, чутливість яких до ксенобіотиків виходить за рамки "звичайної" з позиції сучасної статистики (група осіб з високою чутливістю). Таким чином, усереднення коефіцієнтів ризику, використання найбільш ймовірних значень цієї величини застосовні тільки до популяції в цілому і являють собою значні допущення, що народжують невизначеність, при використанні їх стосовно конкретної людини.

Останнім часом в токсикологічних лабораторіях часто використовують інбредних тварин. Отримувані в цьому випадку результати варіюють не в настільки широких межах, як в реальному генетично гетерогенної популяції, якою, зокрема, є популяція людей. Використовуючи такі дані, дослідник може припуститися помилки щодо можливого ризику для тих підгруп населення, чутливість яких до токсиканту особливо велика.

4.5. Невизначеність при оцінці впливу

Оцінка впливу - найслабший елемент системи оцінки ризику. Значення, зазвичай характеризують впливу, є результатом рідкісних вимірювань. Дози, які отримав чоловік, часто встановлюються розрахунковим методом. При цьому їх визначення здійснюється з урахуванням усереднених характеристик маси організму (70 кг) і споживання людиною (наприклад, 2 літри питної води на добу, 20 м3 вдихуваного повітря в день, 100 мг грунту, що потрапляє щодня в організм з їжею і повітрям і т.д.). Такі оцінки впливу адекватно характеризують лише невелику частину населення. У підсумку виходять результати істотно відрізняються від реальних.

Рівень впливу, частота, тривалість, спосіб впливу ніколи повною мірою не є незмінними. Джерело впливу, наприклад заражена середу, часто не можуть бути охарактеризовані кількісно. Зазвичай для цієї мети вдаються до використання усереднених результатів окремих вимірювань, а ще частіше - розрахунковим методам. У істотному поліпшенні потребують методики опису поведінки токсикантів у навколишньому середовищі.

Фактори навколишнього середовища, такі як температура, вологість повітря, швидкість вітру, шуми, щільність населення, харчування, звички, активність і т.д. - Дуже впливають на особливості й вираженість дії ксенобіотиків. Ці фактори позначаються, наприклад, на особливостях токсікокінетікі речовин в організмі.

Викладені обставини - важливі джерела невизначеності, оскільки не можуть бути повністю враховані.

4.6. Невизначеність, пов'язана з комбінованою дією токсикантів

В реальних умовах люди не піддаються ізольованому впливу якогось одного хімічної речовини. Як правило, діють суміші сполук різного складу. Природно, в лабораторних умовах, з метою отримання кількісних характеристик токсичності, ніколи не вдасться відтворити всі ці нескінченні суміші. А разом з тим питання про те, який ефект даної комбінації ксенобіотиків, які характеристики коергізма компонентів суміші (синергізм або антагонізм) є надзвичайно важливим. В даний час існуюча методологія оцінки ризику не дозволяє вирішити цю проблему, грунтуючись на наукових уявленнях. Існуючі методи оцінки шляхом простого підсумовування діючих доз ксенобіотиків, що становлять суміш, мають виразний механістичний характер.

висновок

До теперішнього часу багато вчених противляться поширенню методології оцінки ризику, оскільки вважають його не в повній мірі адекватним важливість справ. Причина цього в високого ступеня невизначеності отриманих результатів, в основі якої - убогість наших знань в області токсикології величезної кількості токсикантів, що оточують сучасну людину, загальних законів науки токсикології, недосконалість методології визначення токсичності і т.д.

Звичайно хотілося б, грунтуючись на суворому науковому підході, ідентифікувати і усунути всі джерела ризику для здоров'я людини. Тому слід приділяти пильну увагу розвитку методології оцінки ризику, але при цьому кожному повинно бути зрозуміло, що нульовий ризик, зокрема від дії хімічних речовин - недосяжна ілюзія.




РОЗДІЛ 2. токсікодінамікі 1 сторінка | РОЗДІЛ 2. токсікодінамікі 2 сторінка | РОЗДІЛ 2. токсікодінамікі 3 сторінка | РОЗДІЛ 2. токсікодінамікі 4 сторінка | РОЗДІЛ 2. токсікодінамікі 5 сторінка | РОЗДІЛ 3. токсікометріі 1 сторінка | РОЗДІЛ 3. токсікометріі 2 сторінка | РОЗДІЛ 3. токсікометріі 3 сторінка | Властивості організму, що впливають на Токсікокінетіка ксенобіотиків. 1 сторінка | Властивості організму, що впливають на Токсікокінетіка ксенобіотиків. 2 сторінка |

© um.co.ua - учбові матеріали та реферати