загрузка...
загрузка...
На головну

РОЗДІЛ 2. токсікодінамікі 2 сторінка

  1. 1 сторінка
  2. 1 сторінка
  3. 1 сторінка
  4. 1 сторінка
  5. 1 сторінка
  6. 1 сторінка
  7. 1 сторінка

2. Порушення конформації нуклеїнових кислот.

Багато ксенобіотики утворюють Нековалентні зв'язку з ДНК. При цьому змінюється конформація макромолекул. Так, відомо високу спорідненість до нуклеїнових кислот похідних акридину, які, вбудовуючись в молекулу ДНК між сусідніми парами підстав (інтеркалація), змінюють її структуру. Такий же, ймовірно, механізм дії етідіумброміда, профлавіна і ін.

Антрациклін, хлорахін, актиноміцин і деякі інші антибіотики також змінюють конформацію нуклеїнових кислот, не утворюючи з ними ковалентних зв'язків.

3.3. Взаємодія токсикантів з ліпідами

Найважливіша функція ліпідів - формування біологічних мембран. Речовини, що руйнують, змінюють структуру ліпідів, що порушують взаємодія між молекулами ліпідів (гідрофобні зв'язку) пошкоджують біологічні мембрани і тому називаються мембранотоксікантамі. До числа таких відносяться багато спирти, граничні і галогеновані вуглеводні ( "неелектролітів"), детергенти (поверхнево-активні речовини), а також отрути, що володіють фосфоліпазну активністю (отрути змій і т.д). Ряд токсикантів надає опосередковане мембранотоксіческое дію, підвищуючи рівень внутрішньоклітинного Са2+, Активуючи ендогенні фосфоліпази, вільнорадикальні процеси в клітинах (див. Нижче) і т.д.

3.4. Взаємодія токсикантів з селективними рецепторами

3.4.1. Селективні рецептори клітинних мембран

Селективні рецептори клітинних мембран - це протеїни, вбудовані в ліпідні бішару. гідрофобну ділянку  -Спіралі білків забезпечує їх міцний зв'язок з мембраною. Гідрофільний ділянка розташовується за межами ліпідного бішару. Саме цей фрагмент білка забезпечує зв'язок рецептора з лігандом, тобто формує власне рецепторну область. Виділяють такі типи селективних рецепторів мембран:

- Формують іонні канали;

- Пов'язані з G-протеїнами;

- Володіють тірозінкіназной активністю;

- Утворюють межрецепторние мережі.

1. Рецептори формують іонні канали. Ці рецептори беруть участь у передачі нервових імпульсів в центральній нервовій системі і на периферії. Зазвичай рецептори даного типу складаються з декількох субодиниць пронизують всю товщу біологічної мембрани. Одна - дві з цих субодиниць є власне рецепторну область, пов'язують з лігандом. Інші субодиниці після взаємодії рецепторною області з лігандом змінюють свою конформацію і беруть участь тим самим у формуванні іонного каналу. До числа відомих каналобразующіх рецепторів відносяться нікотінчувствітельний рецептор ацетилхоліну (Н-холінорецептор), ГАМК-ергічні, гліцинергічними рецептори. Перший зі згаданих є каналом для іонів Na+, Два інших - для іонів Cl-. Відома велика кількість речовин, що діють на ці рецептори. Наприклад, курарін, нікотин, анабазин (діють на холінорецептори), біціклофосфати, норборнана, пікротоксінін (діють на ГАМК-рецептори), стрихнін (діє на рецептори до гліцину).

До цієї ж групи рецепторів можна віднести Na+-, К+, Ca2+- Канали збудливих мембран, для яких поки не знайдені ендогенні хімічні агоністи. Проте, іонні канали мають рецепторну область зв'язування високотоксичних отрут тваринного походження, таких як тетродотоксин, саксітоксін, батрахотоксин і ін.

Першим з досить вивчених каналобразующіх рецепторів був нікотінчувствітельний рецептор ацетилхоліну. Цей рецептор складається з чотирьох типів субодиниць, з яких ацетілхолінсвязивающая  -субодиниці представлена ??в рецепторі двічі. Як вважають, все субодиниці в процесі еволюції виникли з одного попередника, про що свідчить близька послідовність амінокислот в їх молекулах. Останні являють собою трансмембранну  -спіраль, що складається з 20 - 25 амінокислотних залишків. Ідентичним для всіх субодиниць є і спосіб фіксації в ліпідному Біслі.

Клонування і секвенування генів, відповідальних за синтез субодиниць нікотинового рецептора, виділеного з різних органів тварин одного виду і органів різних видів, дозволили висловити припущення про еволюційної близькості їх походження. Про це ж свідчить і та обставина, що не дивлячись на наявні відмінності будови рецепторною області Н-холінорецепторів, виділених з різних органів і тканин тварин різних видів, їх чутливість до ацетилхоліну, його агоністами і антагоністів розрізняється несуттєво.

2. Рецептори, пов'язані з G-протеїнами. Особливий варіант передачі регуляторних сигналів представлений механізмом взаємодії ендогенних лігандів з рецепторами, асоційованими з G-протеїнами (регуляторними протеїнами). У цьому випадку сигнали, викликані дією лиганда, призводять до конформаційних змін рецепторного білка, потім переносяться на білки сполучення, які в свою чергу, вже або стимулює або пригнічує ефекторну систему в цілому. Білки сполучення в ході передачі сигналу пов'язують молекулу гуанозінтріфосфата (ГТФ) і розщеплюють її НЕ гуанозіндіфосфат і фосфат (звідси назва - G-протеїни). Стимулюючі G-протеїни (GS), Активують в ході передачі сигналу аденилатциклазу клітин-ефекторів, а інгібіторні (GI) - Пригнічують цей ензим. Оскільки G-протеїни розщеплюють ГТФ, вони називаються також ГТФ-азами.

До числа рецепторів такого типу відносяться зокрема мускарінчувствітельние холінергічні рецептори (М-холінорецептори), и  адренорецептори і т.д. Гени, що контролюють синтез білкових субодиниць цих рецепторів клоновані і секвенувати. Мускарінергіческій і адренергический рецептори утворені білкової молекулою, закріпленої в клітинній мембрані за допомогою 7 трансмембранних ділянок пептидного  -Спіралі. Обидва рецептора по послідовності амінокислот дуже близькі, що вказує на близькість їх еволюційного розвитку. Вважають, що різні типи  - і  адренорецепторів, М-холінорецепторів, дофаминергических, серотонінергічних, гістамінергіческіх рецепторів, а також ряд інших рецепторних структур, представляють собою підтипи якогось вихідного освіти, що розрізняються незначними особливостями третинної структури, конформації, зв'язування з ліпідної мембраною.

Комплекс G-протеїнів складається з трьох субодиниць. Найбільша, з молекулярною масою 40000, називається  -субодиниці. Вона містить в каталітичному центрі ділянку селективного зв'язування ГТФ і при активації діє як ГТФ-аза.  -субодиниці, з одного боку пов'язана з мембранним рецепторних білком, з іншого - з молекулою аденілатциклази.  -субодиниці має молекулярну масу близько 35000 і ймовірно запускає процес розщеплення ГТФ, від'єднуючись від комплексу G-протеїнів. Про функції найменшою -  -субодиниці (ММ близько 10000) практично нічого не відомо.

Функціонування системи передачі сигналу за допомогою G-протеїнів найкращим чином вивчено на прикладі  адренорецепторів (малюнок 5).

Малюнок 5. Схема проведення сигналу, через систему рецептора пов'язаного з G-протеїнами

У збудженому стані S-субодиниці рецепторного комплексу пов'язана з молекулою ГДФ. Взаємодія агоніста з рецепторним білком призводить до зміни його конформації, що супроводжується зміною властивостей і S-субодиниці G-протеїну - останній втрачає спорідненість до ГДФ і зв'язується з молекулою ГТФ. активована  -субодиниці отщепляется від рецепторного протеїну і приєднується до Аденилатциклаза, активуючи її. Під впливом ферменту в клітині з АТФ синтезується цАМФ - вторинний месенджер, що запускає процеси, що лежать в основі активації клітини. приєднання до  -субодиниці  - і  -субедініц активує її ГТФ-азну активність. Утворений в процесі передачі сигналу ГДФ приєднується до  -субодиниці, викликає її відщеплення від аденілатциклази і приєднання до рецепторному протеїну. Система приходить в початковий стан.

Токсиканти можуть модифікувати описаний процес на будь-якому з етапів проведення сигналу. Наприклад, холерний та коклюшний токсини викликають АДФ-рібозілірованіе GS-протеіна після його зв'язування з молекулою ГТФ. В результаті розвивається стійка активація аденілатциклази і перезбудження відповідних клітин слизових оболонок.

В даний час відомо величезна кількість речовин синтетичних і природного походження, вибірково взаємодіють з рецепторами даного типу. Серед них численні лікарські засоби (діючі на холінергічні, катехоламінергіческіх, серотонинергические синапси), інтоксикація якими розвивається як при збудження, так і блокаді рецепторів (див. Курс фармакології). Сюди належить велика група речовин, що володіють псіходіслептіческой активністю (діетіламід лізергінової кислоти, псилоцин, псилоцибін, буфотенін, мескалін, хінуклідінілбензілат - BZ і т.д.).

3. Рецептори з тірозінкіназной активністю. До рецепторів даного типу відносяться, зокрема, рецептори до інсуліну і гормону росту. Ці рецептори складаються з однієї або двох білкових субодиниць, закріплених в ліпідному Біслі за допомогою пептидного  -Спіралі.

Після взаємодії з лігандом рецепторная молекула частково занурюється в клітку. При цьому активується тірозінкіназная активність спеціальної субодиниці рецептора, або ензиму, тісно пов'язаного з ним. Пусковим сигналом процесів, що призводять до активації клітини, є фосфорилювання внутрішньоклітинних білків (по молекулі тирозину).

Токсиканти, що вибірково діють на даний тип рецепторів, поки не відомі.

4. Рецептори, що утворюють межрецепторние мережі. На відміну від інших мембранозв'язаних рецепторів, зв'язування з лігандом в даному випадку не призводить безпосередньо до передачі сигналу на ефекторну систему. Процес сприйняття сигналу пов'язаний з утворенням межрецепторних ланцюгів на поверхні клітин. Найкращим чином в групі рецепторів даного типу вивчені рецептори до Fc-фрагменту (fragment crystalline) антитіл (імуноглобулінів). Ці рецептори є агрегати двох або більше білкових субодиниць, молекулярна маса яких становить близько 30000 - 50000. Особливу патофизиологическое значення має освіту межрецепторних мереж IgE-Fc-рецепторів, оскільки це явище, що настає внаслідок зв'язування антигену з молекулами фіксованих на мембранах опасистих клітин антитіл, призводить до вибухоподібного екзоцитозу гістамін-містять гранул. Екзоцитоз біологічно активних речовин, і зокрема, гістаміну із стовбурових клітин - основа анафілактичнихреакцій (див. Нижче).

4. Вивчення локалізації рецепторів в Біооб'єкти

З'ясування характеру розподілу рецепторів різних токсикантів в тканинах, клітинах, субклітинних структурах можливо за допомогою різних методичних прийомів. Непрямим методом є виявлення в досліджуваному матеріалі ендогенних біорегуляторних речовин, аналогами яких є токсикант, або ферментів їх обміну. Як правило, для цієї мети використовують гістологічні методи (гистохимія, імуногістохімія). Такими способами, наприклад, виявляють області синтезу, депонування або руйнування нейромедіаторів (ГАМК, серотоніну, дофаміну, норадреналіну, гістаміну і т.д.). Однак на підставі отриманих результатів неправомірно робити висновок про те, що тут же залягають і основні рецепторні освіти до відповідних токсикантів. Кількість виявляється медіатора в тканини (клітці) ні в якому разі не є характеристикою щільності рецепторів до досліджуваного речовини.

Часто для виявлення рецепторів в органах і тканинах використовують метод авторадиографии. При цьому про характер їх розподілу часто судять про особливості зв'язування токсикантів, мічених радіоактивними ізотопами (радіолігандов). За допомогою цього методу можливо вивчення і внутрішньоклітинної локалізації рецепторів.

Метод комп'ютерної томографії, зокрема позитронно-емісійна комп'ютерна томографія, дозволяє прижиттєво вивчати локалізацію рецепторів токсикантів в тканинах. Для цього в організм обстежуваного вводять рецепторспеціфічние радіоліганди (сам токсикант або його аналоги), мічені радіонуклідами, що випускають позитрони (11З, 18F), локалізації яких в різних органах, після деякого інкубаційного періоду, і виявляють за допомогою відповідної апаратури. За допомогою такого підходу можна вивчити розподіл рецепторів в будь-якому цікавить органі. Недоліками методу є його недостатньо висока роздільна здатність і дорожнеча.

5. Поняття полірецепторного профілю зв'язування токсиканта

Селективне зв'язування токсиканта з рецепторами одного типу характерно лише для дуже невеликого числа високо токсичних сполук (наприклад, деякі ФОС, ботулотоксин, саксітоксін, тетродотоксин, аманитин). Часто речовина має приблизно однакову спорідненість до кількох рецепторів, взаємодія з якими і призводить до формування цілком певного біологічного ефекту (профілю токсичних реакцій). У зв'язку з цим, особливості проявів інтоксикації одним і тим же речовиною, але різних ступенів тяжкості, обумовлено не тільки збільшенням кількості рецепторів одного типу, що зв'язалися з токсикантом, але і розширенням спектра вступили у взаємодію рецепторів. З цієї причини, часто, знаючи прояви інтоксикації, ми не можемо точно визначити, який механізм їх формування.

Сказане вище стосується до токсикантів з різними механізмами токсичної дії, в тому числі і впливає на нейромедіаторної апарат. У малих дозах ці ксенобіотики зазвичай вибірково взаємодіють з рецепторами якогось одного типу (наприклад, нейролептики, трициклічні антидепресанти - ТАД - втручаються в передачу нервових імпульсів в дофамінергічних синапсах мозку), проте в високих дозах дія поширюється і на інші синаптичні структури (згадані речовини мають виражену холіноблокуючу активністю). У ряді випадків токсичний ефект більшою мірою пов'язаний із взаємодією ксенобиотика з менш чутливими, але більш значущими для підтримки гомеостазу рецепторами. Так, інтоксикація згаданими нейролептиками і ТАД в основному проявляється ефектами, зумовленими блокадою холінергіческіх структур (псіходіслептіческіе ефекти, вегетативні порушення, які усуваються в значній мірі інгібіторами холінестерази).

У зв'язку з викладеним, важливим, при вивченні механізмів токсичної дії речовин, є визначення рецепторного профілю їх дії в широкому діапазоні доз. В ході цих досліджень вивчають види рецепторів, з якими може вступити у взаємодію токсикант і кількісні характеристики цієї взаємодії. Зазвичай завдання вирішується за допомогою радіолігандного методів дослідження. Порівняння біологічних ефектів, що викликаються дією на організм близьких за будовою, але розрізняються по рецепторному профілем токсикантів, дозволяє, з певними застереженнями, оцінити значення кожного з механізмів формування токсичного процесу.

6. Радіолігандного методи вивчення процесу взаємодії токсиканта з рецепторами

Оскільки токсичність речовин багато в чому визначається їх здатністю взаємодіяти з рецепторами певних типів, кількісна оцінка спорідненості конкретного речовини до конкретного рецептора часом має вирішальне значення для виявлення механізму його токсичної дії.

Кількісно оцінити спорідненість токсиканта до рецептора можна за допомогою радіолігандного методів дослідження. При цьому, однак, ефекти, що розвиваються внаслідок взаємодії, залишаються поза увагою дослідника. Більш того, в ході роботи не представляється можливим вирішити питання, чи є досліджувана речовина агонистом або антагоністом (активатором або інгібітором) даного рецептора. Проте, поєднання методу з біохімічними і фізіологічними методиками дозволяє отримати розгорнуту картину механізму дії токсиканта і формування відповідної реакції біосистеми. До числа основних методів належать: а) з повним насиченням рецептора і б) методи заміщення радіоліганда.

а). Принцип методу з повним насиченням рецептора складається в додаванні в інкубаційного середовища, що містить рецептор, міченого ізотопом токсиканта (радіоліганда) в зростаючій концентрації. Метод придатний для дослідження властивостей речовин, міцно фіксуються на рецепторі (наприклад, холінолітиків: скополамін, атропін, дітран і т.д.). В ході експериментів з насиченням вивчають залежність кількості утворився радіоліганд-рецепторного комплексу (RL) від концентрації радіоліганда (L) при постійному утриманні в середовищі відповідних рецепторів (R). Після отримання необхідних даних (як правило, подаються в графічній формі), можна розрахувати кількісні характеристики процесу (константу дисоціації комплексу KD), Використовуючи загальні положення закону діючих мас.

KD = [R] [L] / [RL] (1)

Оскільки загальна концентрація рецепторів, які брали участь у взаємодії, являє собою суму вільних і зв'язалися рецепторів, тобто

RO = [R] + [RL] (2)

перетворення рівняння (1) призводить до виду

[RL] = [RO] [L] / (KD + [L]) (3)

Отримане рівняння, по суті, ідентично рівняння Міхаеліса - Ментен, використовуваному при описі кінетики ферментативних процесів.

При концентрації вільного ліганду дорівнює величині константи дисоціації комплексу ліганд-рецептор, маємо

[RL] = [RO] [L] / [L] + [L] = 0,5 [RO] (4)

Таким чином, в спрощеній формі KD дорівнює концентрації лінганда, при якій половина рецепторів взяла участь в утворенні ліганд-рецепторного комплексу.

Незначні перетворення рівняння (3) призводять до лінійної залежності між досліджуваними показниками, що значно спрощує аналіз:

[RL] / [L] = - [RL] / KD + [RO] / KD (5)

Часто для позначення кількості лиганда, зв'язався з рецептором (RL), використовують символ (В); вільного ліганда (L) - (F); загальної кількості рецепторів (RO) - (BMAX). Представлене в цих символах вираз (5) виглядає наступним чином:

B / F = -B / KD + BMAX/ KD (6)

Виходячи з цього виразу, можна розрахувати величину KD:

KD = (BMAX - B) F / B

Залежність, побудована в координатах (BMAX - B) - по осі "Х", B / F - по осі "У", як правило, носить лінійний характер. Кут нахилу прямої дозволяє визначити величину KD:

B / F = 1 / KD (BMAX - B)

На малюнку 6 представлені дані радіолігандного дослідження зв'язування потужного холінолітики хінуклідінілбензілата (меченного тритієм) з холинорецепторами серцевого м'яза свині. Аналіз кривих дозволяє визначити спорідненість токсиканта до рецепторів відповідного типу.

Малюнок 6. Крива зв'язування радіоліганда [ 3Н] -хінуклідінілбензілата (3Н-ХНБ) на солюбілізірованних мускарінчувствітельних холінорецептор серця свині (G.S. Herron et al., 1982)

Уже в ході таких простих досліджень виникає проблема визначення специфічності зв'язування ліганда. Неспецифічне зв'язування визначають шляхом внесення в середу 100 - 1000-кратного надлишку НЕ меченного ізотопом речовини. Деякі ліганди, особливо білкової природи, мають властивість утворювати велику кількість неспецифічних зв'язків з біосубстратами, іноді до 50% від загальної кількості утворених комплексів.

б). Дослідження методом радіолігандного заміщення відкривають шлях до вивчення процесу взаємодії рецепторів з лігандами, що характеризується формуванням нестабільного комплексу. Це, перш за все, характерно для речовин-агоністів відповідних нейромедіаторів (наприклад, холіноміметіков: нікотину, ареколін, карбахола і т.д.). Принцип методу полягає в додаванні в інкубаційного середовища, що містить рецептор і радіоліганд -агоніст, немічених ізотопом речовини-антагоніста в зростаючих концентраціях, до тих пір, поки ліганд повністю не буде витіснений з зв'язку з рецептором. Концентрація ліганду в досвіді повинна бути близька величиною константи дисоціації комплексу ліганд-рецептор. В ході експерименту зазвичай визначають концентрацію антагоніста, необхідну для витіснення з зв'язку 50% агоніста рецептора. Ця характеристика позначається як IC50. Константа дисоціації комплексу антагоніст-рецептор (К1) І величина IC50 визначаються величиною константи дисоціації агонист-рецепторного комплексу. Якщо припустити, що кількість пов'язаного радіоліганда состовляет лише незначну частину речовини в інкубаційному середовищі, а також, що константа дисоціації комплекс значно перевищує величину ВMAX, То маємо:

К1 = IC50/ (1 + F / KD)

Порівнюючи величини констант дисоціації речовин, оцінюють їх спорідненість до досліджуваного рецептора.

ГЛАВА 2.2. МЕХАНІЗМИ цитотоксичність

В основі токсичної дії речовин лежить пошкодження клітин, що супроводжується їх функціональними, або структурно-функціональними зміни. Різноманітність цих при цьому ефектів з боку цілісного організму обумовлено складністю організації клітин, різноманіттям клітинних форм, складових організм. Сформовані в процесі еволюції особливості структури і функції окремих клітинних типів, які формують різні органи і тканини, настільки істотні, що чутливість різних клітин до токсикантів може відрізнятися в тисячі разів. Проте, живе об'єднано спільністю фундаментальних властивостей (див. Вище), а це дозволяє виділити і деякі загальні механізми, що лежать в основі цитотоксичної дії ксенобіотиків. До числа найважливіших можна віднести наступні:

- Порушення енергетичного обміну;

- Порушення гомеостазу внутрішньоклітинного кальцію;

- Активація вільно-радикальних процесів в клітині;

- Порушення процесів синтезу білка і клітинного ділення;

- Пошкодження клітинних мембран;

Необхідно відзначити, що всі ці механізми тісно пов'язані один з одним. Часом один з них є пусковим, але в подальшому особливу значимість для долі пошкодженої клітини набувають інші. Дуже часто два або кілька із згаданих механізмів пов'язані між собою по типу "порочного кола". У зв'язку з цим їх виділення носить штучний характер і виправдовується тільки цілями даного видання.

1. Порушення процесів біоенергетики

1.1. Системи енергозабезпечення клітини

Якщо між двома речовинами здійснюється взаємодія, наприклад:

А + В  АВ,

то існує і якась константа рівноваги, що характеризує силу цієї взаємодії:

К = [АВ] / ([А] + [В]).

Якщо К = 1, то в рівноважному стані компоненти реакції А (або В) і АВ знаходяться в суміші в однакових концентраціях. Якщо К> 1, то в суміші більше продукту реакції АВ, якщо К <1, то, навпаки, більше вихідних інгредієнтів А і В. Спонтанне взаємодія А і В з утворенням АВ відбувається тільки тоді, коли К - велика.

Енергетика процесу взаємодії речовин може бути охарактеризована наступним рівнянням:

-RTlnKa =  G =  H - T  S, де

Ка - Константа рівноваги;

R - газова константа (1,987 кал / град / моль);

Т - абсолютна температура;

G - вільна енергія;

Н - ентальпія (енергосодержаніе речовин);

S - ентропія (ступінь невпорядкованості системи).

Спонтанно протікають реакції, при яких вільна енергія системи в процесі перетворення зменшується. Це може бути наслідком двох явищ: зменшення ентальпії або збільшення ентропії системи. У першому випадку говорять про екзотермічної реакції (  Н> 0), так як вона проходить з виділенням енергії; у другому - про ендотермічної. якщо  G - позитивно (вільна енергія системи зростає), реакція не може йти спонтанно. Для того, щоб такий хімічний процес йшов необхідне надходження енергії з навколишнього середовища, або сполучення його з іншим, екзергіческім, процесом, наприклад:

Х + АТФ  Х-АДФ + Ф  G (-)

Х-АДФ + У  ХУ + АДФ  G (-)

В цьому випадку ендергіческій процес:

Х + У  ХУ  G (+)

стає можливим за рахунок сполученого екзергіческого процесу:

АТФ  АДФ + Ф  G (-),

в ході якого утворюється проміжний активний продукт Х-АДФ.

Життя клітин і макроорганизмов є постійний процес синтезу складних молекул (нуклеїнових кислот, білків, полісахаридів, ліпідів і т.д.), тобто структур з досить високою ентальпії і низькою ентропією. Утворення таких молекул означає збільшення вільної енергії системи. Отже синтетичні процеси неможливі без одночасного протікання екзергіческіх реакцій, що забезпечують вивільнення енергії, що надходить з навколишнього середовища і запасеної в формі хімічних сполук. Основним видом таких реакцій в організмі є гідролітичні розщеплення багатих енергією речовин, що містять пірофосфатних зв'язку (макроергів). До їх числа відносяться: аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), аденозіндіфосфорная кислота (АДФ), гуанозінтріфосфорная кислота (ГТФ_, цітозінтріфосфорная кислота (ЦТФ), урідінтріфосфорная кислота (УТФ), ацілфосфати і ін. В кінцевому підсумку енергетичні можливості клітки визначаються запасами макроергів і, в першу чергу, АТФ.

АТФ постійно синтезується в ході двох клітинних процесів: гліколізу і біологічного окислення субстратів (клітинне дихання). Обидва знаходяться в тісній взаємодії. Гліколіз проходить в цитоплазмі клітин. Дихання, основний шлях освіти макроергів, здійснюється в мітохондріях. У процесі дихання, завдяки спільному дії значної частини ферментів, що відповідають субстрати, які утворюються при метаболізмі білків, жирів, вуглеводів, що надходять з їжею, окислюються киснем, також надходять з навколишнього середовища, з утворенням СО2, Н2О і енергії, що виділяється в формі тепла і запасається в молекулах АТФ. Процеси, що забезпечують підтримання певного рівня АТФ в клітинах організму, складають основу і сутність їх енергетичного обміну.

Найбільш уразливими для дії токсикантів елементами біологічної системи, що забезпечує освіту макроергів в організмі, є: механізми біологічного окислення (ферменти циклу трикарбонових кислот, ферменти дихального ланцюга), механізми сполучення біологічного окислення і фосфорилювання (утворення АТФ з АДФ і фосфату), механізми доставки кисню до клітинам кров'ю (рисунок 1).




Глава 6.1. Імунотоксичність | Глава 7.3. Пульмонотоксічность | Глава 7.4. гематотоксичність | Глава 7.5. нейротоксичність | анотація | РОЗДІЛ 1. ВСТУП | Токсикологія - наука про токсичність - властивості, властивому практично всіх хімічних речовин навколишнього світу. | РОЗДІЛ 2. токсікодінамікі 4 сторінка | РОЗДІЛ 2. токсікодінамікі 5 сторінка | РОЗДІЛ 3. токсікометріі 1 сторінка |

загрузка...
© um.co.ua - учбові матеріали та реферати