загрузка...
загрузка...
На головну

Молекулярно-генетичні механізми канцерогенезу

  1. III Механізми психологічного вампіризму і типи психологічних вампірів
  2. IV етап (з середини XX ст. По теперішній час) - психологія як наука, що вивчає факти, закономірності та механізми психіки
  3. IV. Механізми державного управління
  4. IV. Механізми державного управління
  5. IV. Механізми державного управління
  6. IV. Механізми державного управління
  7. IV. Механізми державного управління

Перетворення нормальної клітини в пухлинну називається трансформацією. Процес, що включає механізми пухлинної трансформації клітини, каскаду явищ, що ініціюються нею, і завершується утворенням пухлини, визначають терміном "онкогенез" (від грец. Oncos пухлина і genesis -розвиток, формування) або канцерогенезом (cancer - рак).

Сучасна концепція онкогенеза, отримала назву концепції онкогена. Основні положення її були сформульовані в 1981-1985 рр. Цьому передували складні пошуки ведучого патогенетичного ланки в механізмі пухлинної трансформації. Всі дослідники другої половини 20-го століття визнавали, що процес цей здійснюється на молекулярно-генетичному рівні, але суть цих змін трактувалася по-різному.

Існували три альтернативні концепції канцерогенезу:

мутационная концепція

Суть мутаційної концепції полягає в наступному: нормальна клітина перетворюється в пухлинну в результаті структурних змін в генетичному матеріалі, т. Е. Мутацій. Розрізняють три її варіанти. Перший варіант концепції стосується хромосомних аберації і геномних мутацій, які зачіпають значну частину генома. Другий варіант враховує ще й точкові або генні мутації. Третій варіант стосується можливості участі в канцерогенезі мутації регуляторних генів.

Про можливу роль мутаційних механізмів в канцерогенезі свідчать наступні факти:

1. Мутагенність переважної частини (90%) відомих канцерогенів і канцерогенність (онкогенність) більшості (у 85-87% досліджених зразків) мутагенів.

2. Виявлення в клітинах ряду пухлин людини і тварин так званих маркерних хромосом (наприклад, 22 хромосома - філадельфійська) при мієлоцитарному лейкозі людини і ін.

3. Різке збільшення (в 20 - 50 разів) захворюваності на лейкоз і пухлинної хворобою людей з різного роду генетичними дефектами (при хворобі Дауна, при синдромах Клайнфельтера, Шерешевського-Тернера і ін.).

Епігеномний концепція канцерогенезу

Згідно епігеномний концепції канцерогенезу в основі перетворення нормальної клітини в злоякісну лежать не зміни в структурі генетичного матеріалу, а порушення реалізації генетичної інформації, стійкі порушення регуляції генної активності. Під впливом тих чи інших канцерогенних впливів (хімічний або фізичний канцероген, онкогенний вірус) відбувається зсув в строго специфічною для кожної тканини регуляції генної активності: дерепрессіруются ті групи генів, які в даній тканини повинні бути зарепрессіровани і (або) блокуються інші гени, які повинні бути активними. В результаті клітина в значній мірі втрачає притаманну їй специфіку, стає нечутливою або малочутливі до регуляторних впливів цілісного організму, некерованою. Епігеномний концепція канцерогенезу вдало пояснює цілий ряд особливостей неоплазми: явища ізоферментного спрощення, антигенної реверсії, вироблення деякими пухлинами гормонів, непритаманних клітинам гомологичной тканини.

Вірусо-генетична концепція канцерогенезу

Автором вірус-генетичної концепції є Л. а. Зільбер (1948). На його думку пухлинна проліферація є результат привнесення в генетичний матеріал клітини нової генетичної інформації онкогенними вірусами. Головною властивістю онкогенних вірусів є їх "вміння" розірвати ланцюжок ДНК клітини і об'єднатися, інтегруватися з її обривками, т. Е. З клітинним геномом. Проникнувши в клітину, вірус звільнившись від білкової оболонки під впливом містяться в ньому ферментів, вбудовує свою ДНК в генетичний апарат клітини. Привнесена вірусом нова генетична інформація змінює характер росту і поведінку клітини, перетворюючи її в злоякісну. При розмноженні такої клітини придбані нею нові властивості передаються дочірнім клітинам.

Відкриття явища зворотної транскрипції, яка спростовує центральну догму генетики, згідно з якою списування генетичної інформації можливо тільки в одному напрямку ДНК - РНК - білок і виявлення в РНК-містять віруси - ретровірусів спеціального ферменту - ревертази або зворотної транскриптази, що забезпечує процес зворотної транскрипції, дозволили зрозуміти, як діють і РНК-віруси. Спочатку синтезується ДНК-ова копія їх РНК, яка і вбудовується потім в геном клітини. В процесі зворотної транскрипції на кінцях ДНК-овой копії формуються однакові послідовності - великі термінальні повтори (LTR), - грають роль в трансформації нормальної клітини в пухлинну.

Сучасні уявлення про молекулярно-генетичні механізми неопластической трансформації

концепція онкогена

Наявність альтернативних точок зору на природу неопластической трансформації поступилося в 70-і роки місце їх зближенню. Все більш очевидним ставала правомірність участі в канцерогенезі і мутаційних, і епігеномний, і вірус-генетичних процесів, що включаються в механізм пухлинної трансформації послідовно.

Виникнення пухлини - це багатостадійний процес, що включає 3 етапи (стадії).

1 стадія - Ініціація (трансформація) - придбання вихідної нормальної клітиною здатності безмежно розмножуватися. Всі теорії, підготувавши базу для відкриття молекулярних механізмів канцерогенезу, виходили із загальної передумови, що перетворення нормальної клітини в пухлинну є результатом стійких змін в геномі клітини - мутації одного з генів, що регулюють клітинне розмноження. Внаслідок цього клітина стає ініційованої (потенційно здатної до необмеженого розмноження), але вимагає для прояву цієї здатності ряду додаткових умов.

Ініціювали факторами можуть служити різні канцерогени, що викликають пошкодження ДНК.

Встановлено, що в нормальних клітинах в ДНК є ділянка гомологічний по нуклеотидному складу онкогена вірусів, іншими словами - для кожного з 20 відомих ретровірусних онкогенів в геномі нормальних і пухлинних клітин різних видів тварин є свій клітинний аналог. У нормальних клітинах клітинний аналог вірусного онкогена неактивний і названий протоонкогенах. У пухлинних клітинах він активний і називається клітинним онкогеном. Перехід неактивного клітинного онкогена (протоонкогена) в активний клітинний онкоген відбувається під впливом хімічних, фізичних і біологічних канцерогенів. Виділяють наступні основні механізми активації протоонкогенов.

1. Включення (вставка) промотора. Промотор - це ділянка ДНК, з яким зв'язується РНК - полімераза, ініціюючи транскрипцію онкогена. Прояву активує дії промотора, сприяє його розташування поруч з протоонкогенах. У ролі промоторів для протоонкогенов можуть виступати ДНК-копії певних ділянок онковирусов, а також «стрибають гени», які являють собою мобільні сигнали ДНК, здатні переміщатися і вбудовуватися в різні ділянки геному клітин.

2. Ампліфікація, т. Е. Збільшення числа (копій) протоонкогенов, які в нормі мають невелику активністю. У підсумку загальна активність може привести до пухлинної трансформації клітини.

3. Транслокация протоонкогенов. Встановлено, що переміщення протоонкогена в локус з функціонуючим промотором перетворює його в клітинний онкоген.

4. Мутації протоонкогенов. Введення в геном клітини хоча б однієї копії клітинного онкогена (мутація) супроводжується активацією протоонкогенов.

Слідом за перетворенням протоонкогенов в активні клітинні онкогени починається експресія активних клітинних онкогенів. Вона проявляється в збільшенні синтезу онкобелков або в синтезі структурно змінених онкобелков. Потім починається перетворення (трансформація) нормальної клітини в пухлинну за такими механізмами:

а) онкобелкі з'єднуються з рецепторами для факторів росту і утворюють комплекси, постійно генерують сигнали до поділу клітин;

б) онкобелкі підвищують чутливість рецепторів до чинників зростання або знижують чутливість до інгібіторів росту;

в) онкобелкі самі можуть діяти як фактори росту.

II стадія - Промоція або активація пухлинних клітин. Трансформовані клітини тривалий час можуть залишатися в тканини в неактивній формі, а додатковий вплив канцерогенних факторів запускає амплификацию онкогенов, активує нові протоонкогени, викликає додаткові генні і хромосомні аберації, обумовлює включення промотора.

Промотори - хімічні речовини, які самі не викликають пошкодження і не є канцерогенами, але їх постійний вплив на ініційовані клітини призводить до виникнення пухлини. Внаслідок цього пухлинні клітини, до цього перебували в латентному стані, починають інтенсивно розмножуватися, утворюючи первинний пухлинний вузол. Головне в промоції - стимуляція клітинного ділення, внаслідок чого створюється критична маса ініційованих клітин, що обумовлює вивільнення ініційованих клітин з-під тканинного контролю та сприяє мутаційного процесу.

III стадія- Пухлинна прогресія - стійке якісна зміна властивостей пухлини в бік малігнізації, що виникає в міру її росту. Пухлинна прогресія - це не просто збільшення пухлини в розмірах, це якісна зміна її частини з появою по суті нової пухлини, яка має раніше відсутніми властивостями, що може бути пов'язано з відбором клітинних клонів, а також з мутацією пухлинних клітин. Прогресія пухлини здійснюється шляхом відбору клітинних популяцій з їх безперервним розвитком в напрямку все більшої автономії, деструктивного росту, інвазивності, здатності до утворення метастазів і пристосовуваністю до мінливих умов існування.

Пухлинна прогресія на відміну від диференціювання нормальних тканин відбувається незалежно, неспряженість, а тому розвиток пухлини ніколи не можна вважати завершеним. Прогресія пухлини стосується і первинних і вторинних ознак. (Первинним - «необ'емлемим» ознакою пухлини є нерегульований зростання, а інші властивості: швидкість росту, інвазивність пухлини, метастазування і т. Д. - «Вторинні» властивості або ознаки, які і змінюються в ході прогресії).

Трансформації нормальних клітин в пухлинні, промоції та пухлинної прогресії сприяє ряд факторів: зниження антибластомною резистентності і протипухлинного імунітету (імунодепресія, імунодефіцит, ослаблення «кейлони нагляду» за пухлиною, ендокринний дисбаланс, гормонально-метаболічні порушення та ін.

Природа продуктів діяльності онкогенов і

механізми їх дії

Продукти діяльності онкогенов - онкобелкі в невеликій кількості синтезуються і в нормальних клітинах, функціонуючи як регулятори чутливості їх рецепторів до чинників зростання або як синергісти останніх. Багато онкобелкі гомологични або споріднені ростовим факторів: тромбоцитарному фактору росту (ТФР), епідермального фактору росту (ЕФР), інсулінподобного фактором зростання та ін. Перебуваючи під контролем регуляторних механізмів цілісного організму, фактор росту діє переривчасто, забезпечуючи процеси регенерації. Вийшовши з-під контролю, "працює" перманентно, викликаючи нестримну проліферацію і готуючи грунт для процесу малігнізації.

Механізми дії онкогенів і їх продуктів - онкобелков можуть бути зведені до трьох основних категорій (рис. 12):

1. Продукти онкогенов - онкобелкі можуть імітувати дію факторів росту, впливаючи на які синтезують їх клітини по аутокрінному шляху, в результаті чого розвивається синдром "самозатягувальне петлі" (рис. Б).

2. Онкобелкі можуть модифікувати рецептори факторів росту, імітуючи ситуацію, що виникає при взаємодії рецептора з відповідним фактором зростання, не потребуючи його дії (рис. 12В)

3. Продукти онкогенов можуть діяти на ключові внутрішньоклітинні процеси, які беруть участь в контролі росту клітин, як мессенжери за типом интракринним взаємодії, В цій ситуації зовнішній стимул клітці не потрібен. Так, продукт гена src, який є тірозінпротеінкіназой, може впливати на мітотичну активність клітини, впливаючи на фосфорилювання ключових регуляторних білків. Аналогічний результат може забезпечити продукт гена ras, стимулюючий (опосередковано) активність аденілатциклази.

Мал. 12. Схема механізмів митогенной стимуляції нормальних і трансформується-ванних клітин:

в нормі (А) - фактори росту (позначені точками) включають рецептори (дуги), ті посилають в клітку вторинні сигнали (зубчасті лінії), періодично які спонукають клітину до поділу; при раку (Б) - фактори росту, виділяючись в надлишку з клітки, стимулюють її рецептори і викликають нестримне поділ - синдром «самозатягувальне петлі»; В - модифіковані в результаті мутації протоонкогена рецептори, посилаючи вторинні сигнали постійно, викликають безконтрольне розподіл клітини.

Багатоетапність пухлинної трансформації

У становленні неопластического фенотипу бере участь не один онкоген, а послідовне включення декількох, щонайменше, двох онкогенов, що і лежить в основі ще одного, характерного для канцерогенезу, явища - багатоетапність, многоступенчатости процесу. Вирішальними є два етапи. Перший - імморталізаціі популяції клітин, т. Е. Процес, що викликає їх здатність безмежно розмножуватися. В цьому етапі беруть участь "ядерні" онкогени, онкобелкі яких надходять в ядро. Другий етап - процес, який змінює характер росту клітини, робить її агресивною, що забезпечує можливість пухлинних клітин проростати в здорові тканини і руйнувати їх. До цього причетні в основному "мембранні" онкогени, онкобелкі яких накопичуються в мембранах. Вважають, що безперервне поділ клітин - функція ядра, а агресивний (инфильтрирующий) зростання - переважно функція мембран.

Антіонкогени і їх роль в явищах пухлинної трансформації

У геномі клітини є і другий клас опухолеродних генів - генів-протекторів або генів-супресорів (антионкогенов), контролюючих на відміну від онкогенов, синтез НЕ стимуляторів росту, а його інгібіторів, що пригнічують активність онкогена і відповідно розмноження клітин і стимулюють їх диференціювання. Порушення балансу між ними і визначає результат. Вперше ген-супресор був виявлений в 1985 році при дослідженні ретинобластоми - злоякісної пухлини сітківки ока у дітей. З'ясувалося, що в клітинах пухлини відсутня або в результаті мутації функціонально неактивний ген, що локалізується в довгому плечі 13 хромосоми. Кодується геном РБ білок (р 110) регулює активність генів, зокрема онкогенів, що викликають пухлинну трансформацію клітин сітківки ока. Виділений ген РБ за допомогою методів генної інженерії був перенесений в нестримно розмножуються клітини культури ретинобластоми. Отримавши відсутній ген, ракові клітини стали виробляти білок р 110, який блокував дію онкогена. В результаті пухлинні клітини перетворювалися на нормальні. Вони жили покладений їм термін, старіли і вмирали.

Подальші дослідження показали, що відсутність РБ-гена виявляється в 40% випадків раку сечового міхура, майже в усіх випадках раку легенів, молочної залози, саркоми кісток. При інших формах злоякісних новоутворень відсутні інші гени (можливо, супресори) різних хромосом.

Відомо близько двох десятків генів-супресорів пухлини (антіонкогени), вони діють як інгібітори проведення рістрегулюючих сигналів в клітці і тим самим попереджають можливість нерегульованої проліферації. Інактивація антионкогенов, викликана їх мутаціями, призводить до неконтрольованого зростання. Важливим антіонкогенов, який виконує в клітині рострегулюючою функції і запускаючи механізм апоптозу, є р 53. Мутація цього антіонкогена призводить до порушення цієї функції і до невпинному поділу клітини, відбувається накопичення клітин з різними хромосомними пошкодженнями, що характерно для клітин пухлин. Мутації антіонкогена р 53 виявляються приблизно у 60% злоякісних пухлин у людини, цей антіонкоген багато в чому визначає реакції пухлин на хіміо- та (або) променеву терапію. У тих випадках, коли р 53 нормально функціонує, пошкодження ДНК під впливом хіміотерапії або опромінення викликає апоптоз пухлинних клітин. У пухлинах з інактірованнним р 53 індуковані пошкодження ДНК не призводять до апоптозу, і такі пухлини резистентні до хіміо- і променевої терапії.

Активну участь в регуляції процесу апоптозу беруть і інші чинники, зокрема Fas-глікопротеїн з сімейства рецепторів фактора некрозу пухлини та його ліганд. Fas експресується переважно активованими лімфоцитами і природними кілерами майже у всіх органах і тканинах людини, в тому числі і в пухлинах, пригнічуючи Fas-залежний апоптоз.

По суті справи пухлинний ріст - результат дисбалансу між процесами проліферації клітин і апоптозу.

Зниження здатності до апоптозу у пухлинних клітин відіграє істотну роль у розвитку багатьох пухлин і здійснюється за допомогою наступних механізмів:

- Ауто- і паракринное підвищення експресії ростових факторів і рецепторів до них, що виникає в пухлинних клітинах внаслідок активації онкогенів, що робить клітини пухлинного клону незалежним від мікрооточення і полегшує їх метастазування;

- Мутації в генах bcl і р53, контролюючих суїцидальну програму, що супроводжується перетворенням їх з індукторів в інгібітори апоптозу;

- Гальмування апоптозу в результаті порушень його ефекторних механізмів і шляхів передачі проаптотіческіх сигналів (наприклад: блокування рецепторів ретинової кислоти - одного з потужних індукторів апоптозу);

- Зменшення кількості Fas-рецепторів на поверхні клітини або порушення зв'язування цих рецепторів зі своїми лігандами (Fas-L).

Fas-L виділяється цитотоксическими Т-лімфоцитами і NK-клітинами і є "фактором смерті», що індукують апоптоз в клітинах мішенях.

На підставі цих даних вважають, що пухлинні клітини можуть відображати імунну атаку, вбиваючи цитотоксичні Т-лімфоцити і нормальні кілери (NK). При експресії Fas-L на пухлинних клітинах його розчинна форма може потрапляти в циркуляцію, провокуючи клітини, які мають на своїй поверхні Fas-рецептор, до апоптозу і тим самим викликати мульторганние поразки, часто спостерігаються у онкологічних хворих. У пухлинних клітин програма клітинної загибелі блокована, що і «робить» пухлинну клітину «безсмертної».

 




екзогенні гіпоксії | Шкідлива дія | Механізми гіпоксичного некробіоза | Компенсаторно-пристосувальні реакції | Адаптація до гіпоксії і дізадаптаціі | Захисні ефекти адаптації до гіпоксії | Епідеміологія пухлин | Поширення пухлин у філогенезі | Основні біологічні особливості пухлин | Методи експериментальної онкології |

загрузка...
© um.co.ua - учбові матеріали та реферати