Головна

Загальні закономірності патогенезу спадкових хвороб

  1. a. одиничні і загальні імена
  2. I. Загальні положення
  3. II ЗАГАЛЬНІ ПОЧАТКУ ПУБЛІЧНО-ПРАВОВОГО ПОРЯДКУ
  4. II. Загальні вимоги до відпустки лікарських засобів
  5. II.5.2) Порядок освіти і загальні риси магістратури.
  6. III.3.1) Мета покарання і загальні принципи відповідальності.
  7. III.4.1) Загальні особливості зобов'язання відповідальності.

Ініціальним ланкою патогенезу спадкових хвороб є мутації - раптове стрибкоподібне зміна спадковості, обумовлене зміною структури гена, хромосом або їх числа, тобто характеру або обсягу спадкової інформації.

З урахуванням різних критеріїв запропоновано кілька класифікацій мутацій. Згідно з однією з них розрізняють спонтанні и індуковані мутації. Перші виникають в умовах природного фону навколишнього і внутрішнього середовища організму, без будь-яких спеціальних дій. Причиною їх може бути зовнішня і внутрішня природна радіація, дія ендогенних хімічних мутагенів і т.п. Індуковані мутації викликаються спеціальним цілеспрямованим впливом, наприклад, в умовах експерименту.

За іншою класифікацією виділяють специфічні и неспецифічні мутації. Обмовимося, що більшість генетиків не визнає наявності спеці-чних мутацій, вважаючи, що характер мутацій не залежить від якості мутагена, що однакові мутації можуть бути викликані різними мутагенами, а один і той же мутаген може індукувати різні мутації.

По виду клітин, пошкоджених мутацією, розрізняють соматичні, виникають в клітинах тіла, і гаметную мутації - в статевих клітинах організму. Наслідки тих і інших неоднозначні. При соматичних мутацій хвороба розвивається у носія мутацій, потомство від такого роду мутації не страждає. Наприклад, точкова мутація або ампліфікація (множення) протоонкогена в соматичній клітині може послужити початком пухлинного росту у даного організму, але не у його дітей. При гаметную мутаціях, навпаки, організм-носій мутації не хворіє. Страждає від такої мутації потомство.

За обсягом, порушеного мутацією, генетичного матеріалу мутації ділять на генні або точкові (Зміни в межах одного гена, порушується послідовність або склад нуклеотидів), хромосомні аберації або перебудови, що змінюють структуру окремих хромосом, і геномні мутації, які характеризуються зміною числа хромосом.

Хромосомніаберації, в свою чергу, поділяються на такі види:

- делеция (Нестача) - вид хромосомної перебудови, при якій випадають окремі ділянки і відповідні їм гени хромосоми. Прикладами вродженої патології, пов'язаної з делецией є синдром «котячого крику», в основі якого лежить делеция короткого плеча 5-ї хромосоми. Хвороба проявляється поруч дефектів розвитку: місяцеподібне обличчя, антімонголоідний розріз очей, мікроцефалія, млявий надгортанник, своєрідне розташування голосових зв'язок, в результаті чого плач дитини нагадує крик кішки. З делецией від однієї до чотирьох копій Нb - генів пов'язано розвиток однієї з форм спадкових гемоглобинопатии - ?-таласемії;

- дуплікація - вид хромосомної перебудови, при якій ділянку хромосоми і відповідний блок генів подвоюється. Сьогодні відомі різні варіанти дуплікацій (часткові трисомії) практично для всіх аутосом. Зустрічаються вони порівняно рідко;

- інверсія - вид хромосомної перебудови, при якій ділянку хромосоми (наприклад, на рівні генів 3-6) повертається на 180 °.

- транслокация - вид хромосомної перебудови, що характеризується переміщенням ділянки хромосоми на інше місце тієї ж або іншої хромосоми. В останньому випадку гени транслоцироваться ділянки потрапляють в іншу групу зчеплення, інше оточення, що може сприяти активації «мовчали» генів або, навпаки, пригнічувати активність в нормі «працюють» генів. Прикладами серйозної патології, в основі якої лежать явища транслокації в соматичних клітинах, можуть бути лімфома Беркітта (реципрокная транслокация між 8-й і 14-ій хромосомами).

Заключним ланкою патогенезу спадкових хвороб є реалізація дії аномального гена (генів). Розрізняють 3 основних її варіанти:

1. Якщо аномальний ген втратив код програми синтезу структурного або функціонально важливого білка порушується синтез відповідних інформаційної РНК і білка. У відсутності або при недостатній кількості такого білка порушуються процеси, в здійсненні яких на певному етапі даному білку належить ключова роль. Так, порушення синтезу антигемофильного глобуліну А (фактора VIII), В (фактора IX), плазмового попередника тромбопластину (фактора XI), яким належить виключно важливе значення в здійсненні різних етапів внутрішнього механізму I фази згортання крові, веде до розвитку гемофілії (відповідно: А , В і С). Клінічно хвороба проявляється Гематомний типом кровоточивості з ураженням опорно-рухового апарату. Переважають крововиливи у великі суглоби кінцівок, рясні кровотечі навіть при легких травмах, гематурія. Гемофілія А і В успадковуються зчеплене з X-хромосомою, рецесивно. Гемофілія С успадковується за домінантним або полудомінантному типу, аутосомно.

В основі розвитку гепато-церебральної дистрофії лежить дефіцит білка - церрулоплазміна, що пов'язане зі збільшенням всмоктування, порушенням метаболізму і виведення міді, надмірною її накопиченням в тканинах. Токсична дія міді позначається особливо сильно на стані і функції нервової системи і печінки (процес, який завершується цирозом). Перші симптоми хвороби проявляються у віці 10-20 років, швидко прогресують і закінчуються смертельним результатом. Спадкування аутосомно-рецесивне.

2. Втрата мутантом геном коду програми синтезу того чи іншого ферменту завершується зменшенням або припиненням його синтезу, дефіцитом його в крові і тканинах і порушенням каталізуються їм процесів. Як приклади розвитку таким шляхом спадкових форм патології можна назвати ряд хвороб амінокислотного, вуглеводного обміну та ін. Фенілпіровиноградну олігофренія, наприклад, пов'язана з порушенням синтезу фенілу-ланінгідроксілази, що каталізує в нормі перетворення споживаного з їжею фенілаланіну в тирозин. Дефіцит ферменту веде до надмірного вмісту в крові фенілаланіну, різноманітним змінам в обміні тирозину, продукції значних кількостей фенилпировиноградной кислоти, пошкодження мозку з розвитком мікроцефалії і розумової відсталості. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно. Діагноз його може бути поставлений в перші дні після народження дитини, ще до прояву виражених симптомів хвороби по виявленню в сечі фенилпировиноградной кислоти і фенілаланінеміі. Рання діагностика і своєчасно почате лікування (дієта з низьким вмістом фенілаланіну) дозволяють уникнути розвитку хвороби, найбільш важкого її прояву - розумову неповноцінність.

Відсутність оксидази гомогентизиновой кислоти, яка бере участь в обміні тирозину, веде до накопичення проміжного продукту тирозинового обміну - гомогентизиновой кислоти, що не окислюється в малеілацетоуксусную кислоту, а відкладається в суглобах, хрящах, сполучної тканини, викликаючи з віком (зазвичай вже після 40 років) розвиток важких артритів. Діагноз і в цьому випадку може бути поставлений дуже рано: на повітрі сеча таких дітей через наявність в ній гомогентизиновой кислоти чорніє. Успадковується аутосомно-рецесивно.

3. Нерідко в результаті мутації формується ген з патологічним кодом, внаслідок чого синтезується аномальна РНК і аномальний білок з зміненими властивостями. Найбільш яскравим прикладом патології такого типу є серповидно-клітинна анемія, при якій в 6-му положенні (b-ланцюга гемоглобіну глутамінова амінокислота замінена на валін, утворюється нестабільний HbS. У відновленому стані розчинність його різко зменшується, підвищується його здатність до полімеризації. Утворюються кристали , що порушують форму еритроцитів, які легко гемолизируются, особливо в умовах гіпоксії та ацидозу, приводячи до розвитку анемії. Спадкування аутосомно-рецесивне або полудомінантное.

Важливою умовою для виникнення і реалізації дії мутацій є неспроможність системи репарації ДНК, що може бути детерміновано генетично або розвинутися в процесі життя, під впливом несприятливих факторів зовнішнього або внутрішнього середовища організму.

Так, в генотипі здорових людей є ген з кодом програми синтезу ферменту екзонуклеаза, що забезпечує «вирізання» піримідинових димерів, які утворюються під впливом ультрафіолетового випромінювання. Аномалія даного гена, що виражається у втраті коду програми синтезу екзонуклеаза, підвищує чутливість шкіри до сонячного світла. Під впливом навіть нетривалої інсоляції виникає сухість шкіри, хронічне її запалення, патологічна пігментація, пізніше з'являються новоутворення, котрі піддаються злоякісному переродженню. Дві третини хворих помирають у віці до 15 років. Захворювання - пігментна ксеродерма - успадковується аутосомно-рецесивно.

Функціональні потенції системи репарації ДНК слабшають з віком.

Певна роль у патогенезі спадкових форм патології може належати, мабуть, стійких порушень регуляції генної активності, що, як уже зазначалося, може бути однією з можливих причин прояви спадкової хвороби лише через багато років після народження.

Отже, основні механізми розвитку спадкової патології пов'язані з:

1) мутаціями, в результаті яких виникають:

а) випадання нормальної спадкової інформації;

б) збільшення обсягу нормальної спадкової інформації;

в) заміна нормальної спадкової інформації на патологічну;

2) порушенням репарації пошкодженої ДНК

3) стійкими змінами регуляції генної активності.




Еволюція реактивності і резистентності | Фактори, що знижують неспецифічну резистентність організму; шляхи і методи її підвищення і зміцнення | Визначення поняття. Класифікація конституційних типів | діатези | маркери конституції | Конституція і патологія | Медична генетика і її завдання | Поширення спадкових форм патології | Класифікація спадкових форм патології | Методи визначення спадкової природи хвороб і аномалій розвитку |

© um.co.ua - учбові матеріали та реферати