Азотомісткі АРОМАТИЧНІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ З'ЄДНАННЯ

Гетероциклічними називають органічні сполуки, до складу циклу яких крім атомів вуглецю входять один або кілька атомів інших елементів - гетероатомов. Найбільш важливе значення мають гетероцикли, що містять атоми N, О і S. Включення цих гетероатомов замість груп СН = СН-, СН = або -СН2- в циклічну систему не надто сильно змінює загальну геометрію молекули і мало впливає на напругу в циклі. Особливий інтерес викликає велика група гетероциклов, мають циклічні пов'язані системи кратних зв'язків, в яких може брати участь неподіленого електронних пара гетероатома, що знаходиться на р-орбіталі. Такого роду гетероцикли нагадують своєю стійкістю бензол і отримали назву ароматичні гетероцикли. Саме ці сполуки, що містять в циклі один або кілька атомів азоту, і будуть об'єктом нашого розгляду.

П'ятичленні гетероцикли.П'ятичленні гетероциклічні сполуки можна розглядати як продукт заміщення в бензольному циклі одного угруповання -СН = СН- на гетеро-атом з неподеденной парою електронів. Увага буде приділена піроліл, індол і імідазолу, оскільки ці азотовмісні сполуки або їх похідні складають основу багатьох природних біологічно активних речовин і лікарських засобів.

Пірол. Молекула пиррола містить систему сполучених зв'язків, включаючи неподеленную пару електронів атома азоту:

Чотири атома вуглецю молекули піролу знаходяться в sp²- -стоянні, а атом азоту - в sp²-I Стані, відповідно всі -зв'язку між ними розташовані в одній площині. Неподіленого електронних пари атома азоту знаходиться на p-орбіталі і бере участь в сполученні з ?-електронами сусідніх подвійних зв'язків. Енергія делокализации електронів в ?-системі пиррола становить 110кДж / моль, отже, він має ароматичний характер. Атом азоту є донором електронної пари для ?-системи, тому на вуглецевих атомах циклу щільність ?-електронів збільшена, причому в а-положенні більше, ніж в B-положенні. Це робить пірол електроноізбиточним гетероциклом, завдяки чому він легше вступає в реакції електрофільного заміщення в порівнянні з бензолом і легко окислюється.

Пірол - безбарвна рідина (т. Кип. 131 ° С) з запахом хлороформу, практично нерозчинна у воді і швидко темніють на повітрі через окислення. Молекула пиррола містить полярну зв'язок N-Н і є дуже слабкою NH-кислотою (рК_а = 17,5). При взаємодії з лужними металами пірол утворює солі, стійкі під час відсутності води:

Оскільки неподіленого електронних пари атома азоту де-локалізована, то пірол є дуже слабкою основою. У сильнокислой середовищі ароматична система пиррола порушується внаслідок протонування, і він легко полімеризується з утворенням чорної смоли. Тому пірол називають ацідофобних, т. е. що не витримує присутності кислот.

Реакції електрофільного заміщення в піролі зазвичай проводять у лужному середовищі. Навіть такий слабкий електрофіл, як I2, в цих умовах заміщає чотири водневих атома пиррола, утворюючи тетраіодпіррол:

)

Реакція супроводжується окисленням вуглецевих атомів пиррола і відновленням атомів йоду.

Найбільш реакційно здатні до електрофільні заміщення в піролі а-положення. Так, конденсацією пиррола з мурашиної кислотою можна отримати порфина:

Ця конденсація, природно, теж супроводжується окисленням а-вуглецевих атомів пиррола і відновленням вуглецевих атомів мурашиної кислоти.

Плоский макроцикл порфина є ароматичною сполученої системою, ?-електронну хмару якої містить 26 електронів (22 електрона одинадцяти подвійних зв'язків і дві неподіленого електронні пари двох атомів азоту). Це відповідає правилу ароматичності 4n + 2, де n = 6. порфина, частково або повністю заміщені в піррольних циклах, називаються порфиринами. Це активні хелатообразующіе четирехдентатние ліганди, що входять до складу важливих природних комплексних сполук: гемоглобіну, цитохромів, хлорофілу (розд. 10.4).

При біологічному окисленні в печінці гемоглобіну і інших порфірінсодержащіх метаболітів утворюються білірубіноіди, містять лінійну тетрапіррольних систему. Найбільш важливий з них - білірубін має оранжеве забарвлення.

Ці речовини є пігментами жовчі, частина яких виділяється з сечею, повідомляючи їй характерний жовтий відтінок. Вони ж викликають пожовтіння шкіри при жовтяниці, що свідчить про надмірне руйнуванні порфінсодержащіх метаболітів в печінці. При гідруванні піролу відбувається поступове приєднання водню за кратними зв'язками:

При цьому ароматична система пиррола руйнується і атом азоту переходить в sр³-стан. В результаті основність отриманих сполук набагато вище, ніж основність пиррола (pK_a(BH⁺) = -3,8). Так, для піролідину р. До_а(ВН⁺) = 11,3. Пірролідіновой кільце входить до складу a-амінокислот (пролін, гидроксипролин), а також алкалоїдів (нікотин):

Індол (бензопіррол) є конденсованими гетероциклическим з'єднанням, що складається з бензольного і пиррольного ядра. Індол має циклічну пов'язану систему, яка містить 10 електронів. У індол електронодонорності дію атома азоту проявляється в підвищенні електронної щільності на вуглецевих атомах, особливо в положеннях 3, 5 і 7. На відміну від пиррола, в індол електрофільні реагенти насамперед атакують вуглецевий атом в положенні 3, що обумовлено впливом бензольного циклу. Індол, подібно піроліл, практично не володіє основними властивостями, ацідофобен, поводиться як слабка NH-кислота (рК_а = 17), легко окислюється, через що швидко темніє на повітрі.

Серед біологічно активних похідних індолу перш за все слід зазначити a-амінокислоту - триптофан. В організмі триптофан гідроксилюється в 5-гідрокситриптофан, який в результаті декарбоксилювання перетворюється в серотонін. Серотонін відіграє винятково важливу роль в обміні речовин у вищих ссавців, регулюючи передачу імпульсів в нервових тканинах і кров'яний тиск.

Похідними індолу є найбільш сильні галюциногени: псилоцибін и діетіламід лізергінової кислоти (ЛСД). Останній - найбільш сильнодіючий наркотик, його діюча доза близько 10^-3 мг. Ці галюциногени - антагоністи серотоніну, тому їх застосування порушує концентрацію се-ротоніна в мозку, що призводить до відхилення від нормального психічного стану.

Імідазол. Заміна в піролі групи = СН- в Р-положенні на атом азоту з неподіленої електронної парою на sp²орбіталі призводить до ароматичного гетероциклу - імідазолу. Атом азоту в положенні 1 ана логічний атому азоту в піролі. Його полярна зв'язок N-Н забезпечує імідазолу слабкі кислотні властивості (рК_а = 14,2).

Атом азоту в положенні 3 знаходиться в sp²-II Стані, тому його неподіленого електронних пара бере участь в сполученні і забезпечує гетероциклами основні властивості (рК_а(ВH⁺) = 6,95).

Таким чином, імідазол - амфоліт через наявність в молекулі і кислотного, і основного центрів, тому у нього є прекрасні можливості для міжмолекулярної асоціації за рахунок водневих зв'язків:

Наслідком подібної асоціації є швидкий міжмолекулярної обмін протонами, який призводить у разі лінійних ассоциатов до переносу протона з естафетного механізму, а в разі димарів - до прототропной таутомерія. Прототропная таутомерія між димерами імідазолу призводить до того, що його похідні, які мають однакові заступники в різних положеннях 4 і 5, невиразні, оскільки вони є бистровзаімопревращающіміся (менше 0,1 с) таутомерами, т. Е. Фактично одним і тим же речовиною.

Імідазол і його похідні, будучи, подібно молекулі води, одночасно і донорами і акцепторами протонів, мають виняткову здатність каталізувати електрофільне-нуклеофільниє реакції. Це обумовлено їх здатністю одночасно й узгоджено впливати на електрофільні і нуклеофільниє центри взаємодіючих з'єднань. Така властивість імідазолу грає важливу роль в механізмі дії гідролітичних ферментів, що сприяють гідролізу складних ефірів, амідів і пептидів.

Висока здатність до поляризації імідазолу і його похідних і підвищена нуклеофільність атома N-3 роблять ці сполуки активними лігандами по відношенню до катіонів d-металів. Тому в багатьох металопротеїдів зв'язок білка з катіоном металу здійснюється через атом N-3 имидазольного заступника а-амінокислоти гистидина.

Гистидин є однією з природних незамінних а-ами-амінокислот, що містить імідазольного заступник. Білки, що містять гістидин, завдяки імідазольна заступнику здатні: підтримувати нейтральне середовище рН = 7 біологічних систем, виступати каталізаторами електрофільне-нуклеофільних реакцій і утворювати досить міцні комплекси-метало-протеїди. При декарбоксилюванні гістидину утворюється гістамін, грає важливу роль в стимуляції скорочення

мускулатури кишечника, спастичних скорочень бронхів, а також у розвитку алергічних і імунних реакцій:

Шестичленні гетероцикли.Серед шестичленних азотовмісних гетероциклів розглянемо піридин, піримідин і їх похідні.

Піридин - безбарвна рідина, добре змішується з водою і органічними розчинниками, має неприємний характерний запах. Піридин токсичний, вражає центральну нервову систему.

Піридин є ароматичним з'єднанням. Атоми вуглецю пиридинового кільця знаходяться в sp2-гібридному стані, а атом азоту - в стані sp²-II. В освіті циклічної -сопряженной системи беруть участь шість p-електронів (по одному від кожного атома циклу, включаючи гетероатомом). Оскільки електронний торгівельний атома азоту в порівнянні з вуглецем більше, то азот стягує до себе -Електронна хмара, знижуючи електронну щільність ароматичного кільця. Через це піридин є електронодефіцітним з'єднанням і важче, ніж бензол, вступає в реакції електрофільного заміщення. У піридині електронна щільність нерівномірно розподілена по атомам вуглецю, що підтверджується розрахунковими і експериментальними (спектральними) даними. Ступені окислення його а-вуглецевих атомів вище, ніж у інших вуглецевих атомів кільця.

На відміну від пиррола, у пиридина неподіленої пари електронів атома азоту не бере участі в утворенні ароматичного секстету. Завдяки наявності вільної електронної пари у атома азоту піридин і його похідні є підставами. З кислотами вони утворюють солі піридинію. Основность піридину (pK_a(BH⁺) = 5,23) трохи більше, ніж у аніліну (pK_a(BH⁺) = = 4,60),але значно менше основності аліфатичних амінів (pK_a(BH +) = 10).

Розподіл електронної щільності в піридині визначає орієнтацію електрофільного заміщення в (3-положення, а нук леофільного - в а- і у-положення. Електрофільне заміщення у похідних піридину протікає з великими труднощами, так як воно зазвичай проводиться в кислому середовищі, де піридин існує в вигляді катіона. Позитивний заряд на атомі азоту ще більше знижує електронну густину в ядрі і ускладнює атаку ядра електрофільної часткою:

В реакції нуклеофільного заміщення по a-вуглецевого атома піридин вступає легше:

Розглянуті реакції заміщення є одночасно реакціями міжмолекулярної окислення-відновлення.

Каталітичне гідрування пиридина воднем протікає поступово і важко, а призводить у результаті до Піперидин:

Реакція супроводжується відновленням атомів вуглецю кільця, а також переходом всіх його атомів, включаючи атом азоту, в електронний стан sp³. Тому основність азоту зростає: Рk_а(ВН +) = 11,0.

Атом азоту в піридині є нуклеофілом і здатний алкилироваться з утворенням четвертинних алкілпірідініевих солей:

При цьому електронодефіцітность пірідініевого ядра підвищується через появу позитивного заряду на атомі азоту.

Похідні піридину. Багато природні сполуки: вітаміни, коферменти, алкалоїди та велике число лікарських препаратів - є похідними піридину.

нікотин - безбарвне масло з тютюновим запахом, його зміст в листі тютюну доходить до 8%. З'єднання дуже отруйна, летальна доза для людини - 40 мг. Впливає на вегетативну нервову систему і звужує кровоносні судини. Не виключено, що це є наслідком зміни стану води всередині клітин відповідних тканин через проникнення в них нікотину - гидрофобного з'єднання (розд. 11.3 і 11.4).

Одним з продуктів окислення нікотину в жорстких умовах є нікотинова кислота (Р-піридинкарбонової кислота), яка має амфотерні властивості: рК_а(СООН) = 2,07, Рk_а(ВН⁺) = 4,73. Подібно а-амінокислот вона в кристалічному стані і частково в розчинах існує у вигляді таутомерію з біполярно-іонної структурою. Нікотинова кислота - провітамін, оскільки її амід - нікотинамід - є вітаміном PP. Недолік цього вітаміну викликає захворювання шкіри, зване пелагрою. Діетиламід нікотинової кислоти - кордіамін використовується як ефективний стимулятор центральної нервової системи.

Нікотінаміднуклеотіди. Важливими представниками цієї групи сполук є коферменти нікотин-амідаденіндінуклеотід (НАД⁺) І його фосфат (НАДФ⁺):

У молекулах цих коферментів через наявність позитивно зарядженого атома азоту і електроноакцепторних амидной угруповання електронодефіцітность пиридинового ядра зростає настільки, що вони здатні виявляти окисні властивості. Тому ці коферменти в комплексі з ферментами беруть участь в окисно-відновних реакціях (розд. 9.3.3) у вигляді окислених форм НАД⁺ і НАДФ⁺, Що містять нікотинамідні залишок у вигляді пірідініевого катіона, і відновлених форм НАД (Н) і НАДФ (Н), де зазначений фрагмент, прийнявши два електрона і протон, перетворився в 1,4-дигідропіридинового угруповання:

Всі окислювально-відновні перетворення биосубстратов під дією нікотінаміднуклеотідов є реакціями міжмолекулярної дисмутації за рахунок вуглецевих атомів учасників реакції. При переході окисленої форми коферментів в відновлену відбувається накопичення енергії, що виділяється при окисленні субстрату. Накопичена відновленої формою енергія після цього витрачається в інших ендергоніческіх процесах за участю цих коферментів (розд. 9.3.3).

Піридоксальфосфат і вітамін В₆. У піридоксаль- фосфаті за рахунок електронодефіцітності пиридинового кільця у вуглецевого атома альдегідної групи підвищується схильність до окислювально-відновним перетворенням. Тому ця сполука є коферментом окислювально-відновних реакцій трансамінування a-кетокислот а-амінокислотами і в реакціях декарбоксилювання ряду амінокислот (розд. 21.2.5).

Поєднання трьох індивідуальних речовин: пірідоксол, піридоксаміну и піридоксалю - Розглядають як вітамін B6 (Піридоксин), так як в організмі вони все здатні перейти в пиридоксальфосфат, який бере участь в хімічних реакціях, пов'язаних з діяльністю даного вітаміну. Відсутність в їжі вітаміну B6 супроводжується різким порушенням обміну білків і ліпідів, що веде до розвитку атеросклерозу, різних дерматитів і порушення кровотворення.

Піримідин і його похідні. Піримідин містить два атоми азоту в положеннях 1 і 3 шестичленного циклу, що має ароматичну шестіелектронную -систему. У зв'язку з тим, що обидва атоми азоту знаходяться в sp²-II Стані і їх неподіленого електронні пари не беруть участь в утворенні ароматичної системи, піримідин проявляє властивості слабкої основи (Pк_а(ВH⁺) = 1,3):

Основность пиримидина різко знижена в порівнянні з пиридином (рК_а(ВН⁺) = 5,2) через електроноакцепторних властивостей другого атома азоту, що знаходиться в ядрі. Протонізації одного атома азоту настільки знижує основность іншого атома азоту, що подальше солеутворення в природних умовах не відбувається.

Велике значення в хімії нуклеїнових кислот мають наступні оксо- і Амінопохідні пиримидина: урацил, тимін и цитозин.

Для цих сполук теоретично можлива прототропная лакто-лактамна таутомерія. Відповідні таутомери розрізняються не тільки положенням протона (у атома кисню або у атома азоту), а й електронним станом атома азоту (sp²-II або sp²-I):

У таутомерів є загальний амбідентних аніон, негативний заряд якого делокалізованних між атомами, які беруть участь в таутомерія. Остання обставина пояснює двоїсту реакційну здатність розглянутих з'єднань, т. Е.

утворювати і О- та N-похідні. Дослідження кислотно-основних властивостей і спектральних характеристик зазначених оксопірімідінов і споріднених їм сполук свідчать, що і в кристалах, і в розчинах для них характерна тільки лактамна форма, а їх іони амбідентних.

урацил и тимін в природних умовах є слабкими двоосновний кислот, причому їх моноаніони існують у вигляді двох таутомерів, що розрізняються становищем залишився протона у атомів азоту N-1 або N-3 і розподілом делокалізованних негативного заряду:

Таким чином, в біологічних середовищах з рН <7,5 урацил і тимін існують в молекулярній формі.

цитозин - Амфоліт: він протоніруется по атому N-1, що має вільну від участі в сполученні електронну пару, а за рахунок депротонування атома N-3 проявляє слабкі кислотні властивості:

У біологічних середовищах з рН = 3 - 6 цитозин існує у вигляді суміші катіонів і молекул, а при рН = 7 - в молекулярній формі.

Серед природних оксіпірімідінов важливу роль відіграють оротовая и барбітурова кислоти. Оротовая кислота (урацил-6-карбонова кислота) є метаболітом, які беруть участь у перетворенні аспарагінової кислоти в піримідинові похідні. В умовах організму це досить сильна двухосновная кислота:

Оротат калію - стимулятор обмінних процесів в організмі.

Для барбітурової кислоти характерна кето-енольна таутомерія з переважанням кетотаутомера (= 98%). Барбітурова кислота - досить сильна СН-кислота. Лактімная форма для цієї кислоти не виявлено.

У медицині як снодійні і протисудомних засобів застосовують 5,5-дизаміщених барбітурові кислоти: бар-біта и фенобарбітал, звані барбітуратами. Вони існують тільки в лактамной формі і є слабкими NH-кислотами:

Пурин та його похідні. пурин - Ароматичне Біциклічні гетероциклическое з'єднання, що містить ядро ??пиримидина і імідазолу. його ароматична -система включає 8 -електронів подвійних зв'язків і неподеленную електронну пару одного з атомів азоту імідазольного фрагмента. Пурин, подібно імідазолу, є прототропной таутомерну системою за рахунок міграції протона між атомами азоту N-7 і N-9. Пурин - амфоліт, так як виявляє і основні (рК_а(ВН⁺) = 2,4), і кислотні властивості (рК_а = 9,9):

Оксо- і Амінопохідні пурину - аденін и гуанін входять до складу нуклеїнових кислот. У молекулі аденіну у трьох атомів азоту N-l, N-3 і N-7 неподіленого електронні пари не беруть участі в сполученні, перебуваючи на sp²-орбіталей, у двох інших атомів азоту неподіленого електронні пари, перебуваючи на р-орбіталях, активно беруть участь в сполученні. Для аденіну, як і для пурину, спостерігається прототропная таутомерія за рахунок міграції протона між N-7 і N-9. Зазвичай аденін зображують з протоном у атома N-9, хоча в його водних розчинах зміст таутомерію N₇H в 2,5 рази вище. Аденін є амфо-літом, здатним, в залежності від кислотності середовища, або приєднувати протон до Піримідинові атому азоту, утворюючи катіон, або отщеплять протон від имидазольного атома азоту з утворенням аніону:

У біологічних середовищах з рН = 7 аденін знаходиться в основному у вигляді молекул, а в кислих середовищах (рН = 3 - 6) - у вигляді суміші молекул і катіонів. Аденін входить до складу деяких ко-ферментів, аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) і її похідних АДФ і АМФ.

Для гуаніну характерна лактамна форма, тому неподіленого електронних пари атома N-1 знаходиться на р-орбіталі і активно бере участь в сполученні. Відповідно до -кіслотно-основними властивостями гуанін, в залежності від рН-середовища, в водних розчинах може перебувати в формі катіона, молекули, моно- або діаніона:

У біологічних середовищах з рН = 3 - 6 гуанін знаходиться в вигляді суміші молекул і катіонів, а при рН = 7 - 9 - молекул і моноаніонов. Таким чином, з усіх азотистих основ нуклеїнових кислот найбільш сильні основні властивості проявляє аденін.

В умовах організму цитозин і гуанін - слабкі підстави, а урацил і тимін - слабкі кислоти. Для всіх цих гетероциклічних сполук характерне утворення водневих зв'язків, при якому вони виступають одночасно і як донори, і як акцептори протонів. Ця їх здатність реалізується при побудові нуклеїнових кислот (розд. 23.4).

Серед оксопроізводних пурину слід виділити кофеїн и сечову кислоту. Кофеїн міститься в кавових зернах, бобах какао і чайному листі. Це сильнодіючий збудник центральної нервової системи і стимулятор роботи серця. Кофеїн є підставою і утворює солі з кислотами.

Сечова кислота - продукт обміну речовин в живих організ-мах. У значних кількостях зустрічається в екскрементах птахів (= 25%) і особливо змій (= 90%). Сечова кислота є двоосновний NH-кислотою (рК_а 1 = 5,4, а рК_а 2 = 11,3) і утворює два ряди солей-уратів, більшість з яких, як і сама сечова кислота, погано розчиняються у воді.

Попередня 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 Наступна