Головна

Хвороби з нетрадиційним типом успадкування

  1. J. Особливості спадкування приватизованих квартир
  2. J8. Право спадкування на споруджувані будівлі, споруди та інше створюване нерухоме майно
  3. Pound ;. Особливості успадкування земельних ділянок
  4. Y-зчеплений тип успадкування
  5. Аутосомно-домінантний тип спадкування
  6. Аутосомно-рецесивний тип спадкування
  7. Б-ні Бехтерева) і хвороби Рейтера

В останні роки стало очевидним, що далеко не всі випадки спадкової патології у людини можна розглядати як результат менделирующих генних мутацій, хромосомних аномалій або як мультифакторіальні захворювання (МФЗ).

В даний час описано досить багато захворювань, які в сучасній класифікації спадкової патології людини об'єднують в окрему групу: хвороби з нетрадиційним типом успадкування. Серед них розрізняють: хвороби імпринтингу, мітохондріальні хвороби, хвороби експансії тринуклеотидних повторів з явищем антиципації і ін.

Хвороби імпринтингу. Особливості успадкування і фенотипова прояви при хворобах импринтинга обумовлені явищем геномного імпринтингу (ГІ) (імпринтинг від англ. Imprinting - відкладення).

Явище геномного імпринтингу пов'язують зі специфічними змінами хромосом або їх ділянок під час утворення чоловічих і жіночих гамет. Цим пояснюється диференціальна маркування батьківських і материнських хромосом у нащадків.

Точні механізми диференціальної маркування хромосом або їх ділянок в сперматогенезе або овогенезі поки остаточно не з'ясовані. Однак, важлива роль, ймовірно, належить процесам специфічного метилування цитозинових основ ДНК, що вимикає транскрипцію гена.

Імпринтовані ділянки в хромосомах певного батьківського походження (батьківських йди материнських) вибірково репресуються у нащадка. У зв'язку з цим фенотипически проявляється тільки інформація, отримана від другого з батьків, тобто має місце моноаллельная експресія. Отже, фенотипічніпрояв мутантного аллеля залежить від того з якої статевої клітиною (яйцеклітиною або сперматозоїдом) він був переданий нащадку.

Явищем ГІ пояснюється, наприклад, виборча інактивація у ссавців батьківській Х-хромосоми в клітинах провізорних органів (див. Гл. 7.5.4.). У клітинах самого зародка має місце рівноймовірної інактивація батьківській і материнській Х-хромосом (див. Рис. 3.78).

Таким чином, наслідком ГІ (диференціальної маркування в гаметогенезе батьків і подальшої виборчої інактивації у нащадків ділянок хромосом) є функціональна нерівноцінність в генотипі нащадка алелей різного батьківського походження.

Зв'язок етіології ряду спадкових захворювань з феноменом ГІ може бути простежено на різних рівнях організації генетичного матеріалу.

На геномном рівні організації спадкового матеріалу доказом ролі ГІ в патології служить різне фенотипічніпрояв тріплоідний станів при різному співвідношень гаплоїднийнаборів батьківського і материнського походження.

У діандріческіх Триплоїд (співвідношення числа гаплоїднийнаборів батька і матері 2: 1) і у дігеніческіх Триплоїд (співвідношення 1: 2) патологічні відхилення в розвитку плаценти і власне зародкових тканин проявляються по-різному. Це свідчить про нерівноцінність функціонування гаплоїднийнаборів батька і матері в тканинах зародка і плаценти (див, розд. 7.5.4 і 7.6.1).

Зв'язок феномена ГІ з патологією на рівні окремих хромосом можна простежити в разі однородітельской дісоміі (ОРД), при якій відбувається подвоєння хромосоми одного з батьків при втраті гомологичной хромосоми другого з батьків.

В основі виникнення ОРД лежить порушення процесів гаметогенезу. При нерозходженні сестринських хроматид в анафазе II мейозу з'являються гамети, в Галоїдне наборі яких присутні дві генетично ідентичні хромосоми (ізодісомія).

У разі нерасхожденія гомологічниххромосом в анафазе I мейозу утворюються гамети, в гаплоїдному наборі яких є пара гомологічних, генетично неідентичних хромосом (гетеродісомія). В обох випадках гамети даного індивіда дисомнія по одній з хромосом.

При заплідненні дисомнія гамет нулісомнимі по тій же хромосомі подовими клітинами відбуваєтьсякомплемеітація гамет, призводить до виникнення нормального диплоидного кариотипа зиготи. Однак в генотипі такої зиготи присутній подвійний набір генів даної хромосоми, що походять від одного, а не від обох батьків.

Іноді запліднення дисомнія гамет нормальними статевими клітинами супроводжується«Корекцією трисомії» в результаті втрати сверхчісленной хромосоми. Якщо при цьому зберігаються дві хромосоми, що прийшли від одного з батьків, то спостерігається явище ОРД.

Нарешті, стан ОРД по окремим локусам хромосом може виникати в результатісоматичної рекомбінації - Кросинговеру між хроматидами гомологічниххромосом, що відбувається в соматичних клітинах (див. Рис 3.73).

Коли хромосома не містить імпринтованих ділянок, при ОРД по даній хромосомі може не спостерігатися аномалій фенотипу. Винятком може бути прояв аутосомно-рецесивного захворювання як результат гомозиготизації по рецесивним аллели при ізодісоміі.

Якщо хромосома містить імпринтовані ділянки, то при виникненні однородітельской дісоміі локалізовані в них аллели можуть бути або експресувати, або інактивовані в залежності від батьківського походження ОРД. Це може стати причиною виникнення патологічних відхилень у розвитку організму. Фенотипічніпрояв при ОРДмат і ОРДотц може бути подібним або прямо протилежним. Можливий летальний ефект вже на ранніх термінах розвитку.

В даний час ефект імпринтингу встановлений досить виразно для чотирьох хромосом людини 15, 11, 7, 14. Так в проксимальному відділі довгого плеча 15-ї хромосоми є район, схильний до імпринтингу. Мутації, пов'язані з мікроделецій в цьому районі, призводять до розвитку у людини синдрому Прадера - Віллі, при якому у пацієнтів спостерігається розумова відсталість, м'язова гіпотонія, сильне ожиріння, гіпогонадизм, низький зріст, акромікрія (непропорційно малі розміри дистальних відділів кінцівок). В даний час описано понад 30 випадків синдрому Прадера -Віллі, коли у пацієнтів визначається ОРДмат 15. Вважається, що ОРДмат 15 є причиною 20-25% всіх випадків цього синдрому. Більша ж частина решти випадків захворювання пов'язана з делецией сегмента 15qll - ql3 батьківській хромосоми. Цей приклад свідчить про активну експресії відповідного ділянки 15-ї хромосоми виключно батьківського походження. У материнської же хромосомі він метилірованої і репресований.

Делеция іншої ділянки, також розташованого в сегменті 15qll - ql3, але в 15-й хромосомі материнського походження, в 70% випадків призводить до розвитку синдрому Енгельмана (синдрому «щасливої ??ляльки»), що характеризується глибокою розумовою відсталістю з різкими судорожними рухами і неадекватною щасливою посмішкою . У 2% випадків цей синдром обумовлений ОРДотц15.

Зі сказаного вище випливає, що в проксимальному районі довгого плеча 15-ї хромосоми є близько розташованих і протилежно імпринтовані локуси, відповідальні за виникнення фенотипически різних синдромів Прадера - Віллі і Енгельмана.

Таким чином імпринтовані можуть ділянки хромосом різного батьківського походження, що і визначає нетрадиційне успадкування багатьох патологічних станів, обумовлених мутаціями локусів, схильних до імпринтингу.

Мітохондріальні хвороби. Починаючи з кінця 80-х років XX століття отримані переконливі докази зв'язку деяких видів спадкової патології у людини з мутаціями мітохондріальної ДНК (див. Гл. 4.1) Залежно від типу мутацій мітохондріальних хвороби поділяють на 4 групи:

а) хвороби, викликані точковим мутаціями, що приводять до заміни консервативних амінокислот у власних білках мітохондрій. До них відносяться пігментний ретиніт і нейроофтальмопатія Лебера, при якій настає двостороння втрата зору. Виразність клінічних ознак у хворих на ці недуги корелює з кількістю мутантної мтДНК, яке у різних хворих може варіювати від 5 до 100% всієї мтДНК;

б) хвороби, викликані мутаціями в генах т-РНК, приводять до численних дегенеративних захворювань з різним ступенем тяжкості клінічних проявів, що корелює з кількістю мутантної мтДНК;

в) хвороби викликані поділами і дуплікації ділянок мітохондріал'них генів. У людини описано важке захворювання молодого і середнього віку - відстрочена кардиопатия, при якій виявлено делеції мтДНК кардіоцітов. Захворювання носить сімейний характер. У ряді випадків передбачається Х-зчеплене успадкування, що дозволяє думати про існування ядерного гена, мутація якого викликає поділу до 50% мтДНК кардіоцітов;

г) хвороби, викликані зниженням числа копій мтДНК, що є наслідком певних мутацій. До даної групи належать летальна інфантильна дихальна недостатність і синдром молочнокислого ацидозу, при яких число копій мтДНК знижується до 1-2% від норми. Зниження вмісту мтДНК в клітинах різних органів призводить до розвитку міопатії, нефропатій, печінкової недостатності і т.д. внаслідок ослаблення синтезу білків, що кодуються мтДНК.

Зміни в ДНК мітохондрій супроводжуються порушенням їх функцій, пов'язаних з клітинним диханням. Це визначає характер і ступінь тяжкості клінічних проявів мітохондріал'них хвороб.

Висунуто також гіпотеза про те, що накопичення спонтанних мутацій мтДНК є ланкою механізмів старіння і розвитку дегенеративних процесів у людини.

Хвороби експансії трінуклеотвдних повторів з явищем антиципації. Під генетичної антиципацією (або попередженням) розуміється більш ранній прояв і зростання тяжкості симптомів спадкового захворювання в наступних поколіннях родоводу. Антиципация реально проявляється при певних видах моногенной неврологічної патології, а також при деяких мультифакторіальних захворюваннях.

На початку 90-х років XX століття при дослідженні ряду важких неврологічних захворювань були виявлені «динамічні» мутації з експансією (різким збільшенням числа копій) тринуклеотидних повторів у індивідів в наступних поколіннях родоводу. Країни, що розвиваються в результаті таких мутацій спадкові захворювання характеризуються чітко вираженим проявом антиципації.

Феномен експансії числа тринуклеотидних повторів був вперше виявлений при дослідженні синдрому Мартіна-Белла або синдрому фрагільної (ламкою) Х-хромосоми, основним фенотипическим проявом якого є розумова відсталість. Синдром ламкої Х-хромосоми характеризується досить широкою поширеністю в популяції (1: 1000) і незвичайним характером успадкування. Лише у 80% чоловіків-носіїв мутантного локусу є клінічні і цитогенетичні ознаки захворювання. 20% носіїв як клінічно, так і цитогенетичних нормальні, але після передачі мутації всім своїм дочкам вони можуть мати уражених онуків. Неекспрессіруемий мутантний ген в такому випадку стає екс-прессіруемим в наступних поколіннях.

Таким чином мутантний ген при синдромі ламкою Х-хромосоми може існувати в двох формах, що відрізняються за своєю пенетрантности. Одна - фенотипически не проявляє - премутація, яка при проходженні через жіночий мейоз перетворюється в іншу форму - повну мутацію. При такому незвичайному способі наслідування і фенотипова прояви мутантного гена, відмінному від класичного Х-зчепленого успадкування, виявляється феномен антиципації - більш важке проявлення захворювання в наступних поколіннях.

В основі клінічних проявів і цитологічної нестабільності в локусі, відповідальному за синдром ламкої Х-хромосоми, лежить багаторазове збільшення повторів трінуклеотідамі ЦГГ. У нормі число повторів коливається від 5 до 50. Премутація - неекспрессіруемая форма - характеризується збільшенням числа повторів до 50-200. Зростання числа повторів трінуклеотідамі ЦГГ понад 200 призводить до клінічної маніфестації захворювання та цитогенетичні прояву ламкою Х-хромосоми. Як правило, у уражених осіб спостерігається також аномальне метилювання ДНК, що приводить до репресування гена.

Цікаво, що перехід від стану премутаціі до повної мутації виникає при передачі від матері, причому експансія ЦГГ-повторів значно вище при передачі від матері до сина, ніж від матері до дочки.

Антиципация, характерна для синдрому ламкою Х-хромосоми, пояснюється чіткою зв'язком між числом тринуклеотидних повторів і тяжкістю клінічних проявів захворювання з цитологічної експресією ламкості Х-хромосоми.

Таблиця 6.3.Деякі захворювання людини,



Попередня   89   90   91   92   93   94   95   96   97   98   99   100   101   102   103   104   Наступна

Докази генетичного визначення ознак статі | У розвитку ознак статі | РЕАЛІЗАЦІЯ СПАДКОВОЇ ІНФОРМАЦІЇ У ІНДИВІДУАЛЬНОМУ РОЗВИТКУ. мультігенних РОДИНИ | При моногенному спадкуванні | Одночасне успадкування декількох ознак. Незалежне та зчеплене успадкування | Обумовлених взаємодією неалельних генів | Успадкування ознак при Епістатичні взаємодії генів. | Закономірності успадкування внеядерная генів. цитоплазматичне спадкування | фенотип ЛЮДИНИ | хромосомні хвороби |

© um.co.ua - учбові матеріали та реферати