загрузка...
загрузка...
На головну

Глава II. МЕТАБОЛІЗМ ЛІПІДІВ

  1. аеробного метаболізму
  2. Біотрансформація (метаболізм).
  3. У більшості суб'єктів Російської Федерації, де інститут уповноваженого з прав людини відсутня, при главах регіонів створені комісії з прав людини.
  4. Залежно від того, який багатоатомний спирт бере участь в утворенні фосфоліпідів (гліцерин або сфингозин), останні ділять на 2 групи: гліцерофосфоліпіди і сфінгофосфоліпіди.
  5. У зерні пшениці близько 30% всіх ліпідів складають ліпіди, пов'язані з білками і вуглеводами, і не екстрагуються діетиловим ефіром.
  6. Вступна глава
  7. Глава!. ЗАГАЛЬНА ТЕОРІЯ ДЕРЖАВНОЇ ПОЗИКИ

метаболізм ліпідів - Це сукупність ферментативних реакцій, що протікають в організмі, вихідним метаболітом (об'єктом зміни) яких є ліпіди. Метаболізм ліпідів можна представити наступними основними процесами:

1. Метаболізм ліпідів в системі травлення. Це сукупність процесів тонкого емульгування і перетравлення жиру (тригліцеридів) харчових продуктів, що надходять в травний тракт з їжею, до жирних кислот, моногліцеридів і гліцерину і подальше всмоктування тонкоемульгірованних жирів і продуктів їх розщеплення з порожнини травного тракту в кров і лімфу.

2. Метаболізм ліпідів в тканинах, клітинах і субклітинних структурах (мітохондрії, цитозоль, ендоплазматичнийретикулум і ін.). Це сукупність процесів катаболізму і анаболізму ліпідів, що протікають в клітинах, тканинах і субклітинних структурах організму.

 1. Катаболізм жирів

З їжею в організм щодня надходить від 80 до 150 г ліпідів. Основну масу складають жири, поряд з глюкозою службовці головними джерелами енергії. Хоча калорійність жирів значно вище, ніж вуглеводів (9 в порівнянні з 4,7 ккал / моль), при раціональному харчуванні жири забезпечують не більше 30% від загальної кількості калорій, що поступають з їжею. Рідкі жири (масла) містять в своєму складі поліеновие жирні кислоти, які не синтезуються в організмі; тому рідкі жири повинні складати не менше однієї третини жирів їжі. З ліпідами в організм надходять і жиророзчинні вітаміни A, D, Е, К.

Триацилгліцеролів - дуже важливе джерело енергії в організмі тварин. У клітинах вони відкладаються в запас у вигляді жирових крапельок, що складаються з майже чистого жиру. У тварин, що впадають в сплячку, і у перелітних птахів триацилгліцеролів служать практично єдиним джерелом енергії. Вуглеводи, якщо їх накопичується занадто багато (а здатність організму зберігати глікоген вкрай обмежена), теж перетворюються в триацилгліцеролів для тривалого зберігання.

Близько 95% всієї біологічно доступної енергії в молекулі триацилгліцеролів містять в собі залишки трьох жирних кислот з довгим ланцюгом, і тільки 5% припадає на частку залишку гліцерину. Така велика різниця у виході енергії пояснюється тим, що жирні кислоти є значно більш високо відновленими сполуками. Крім того, триацилгліцеролів мають сильно вираженою Неполярний і тому резервуються в майже збезводненої формі. Кількість енергії, запасеної в 1 грамі майже зневодненого жиру, більш ніж в 6 разів перевищує кількість енергії, запасені в 1 грамі гідратованого глікогену. Саме тому триацилгліцеролів, а не глікоген, були відібрані в ході еволюції як основне джерело енергії.

У людини вагою в 70 кг резерви палива розподіляються наступним чином: 100000 ккал в триацилгліцеролів, 25000 ккал в білках (переважно в м'язових), 600 ккал в глікогені, 40 ккал в глюкозі. На жири з загальної ваги тіла припадає 11 кг. Якби це ж кількість енергії запасалося б у вигляді глікогену, загальна вага тіла повинен був бути на 55 кг більше.

У ссавців, у людини основним місцем накопичення триацилгліцеролів є цитоплазма жирових клітин. Краплі триацилгліцеролів зливаються, утворюючи великі глобули, які можуть займати більшу частину клітинного обсягу. Жирові клітини спеціалізовані для синтезу і зберігання триацилгліцеролів, а також для їх мобілізації в якості паливних молекул, здатних переноситися кров'ю до інших тканин.

1.1. Перетворення жирів в травному тракті

Жири складають до 90% ліпідів, що надходять з їжею. У травному тракті вони піддаються цілому ряду послідовних процесів, серед яких основні: емульгування, розщеплення, всмоктування. Основні етапи вступу і перетворення екзогенних (Що надійшли в організм з їжею) жирів в організмі показані на рис.7.

Рис.7. Основні етапи вступу в організм екзогенних жирів

(По Б.Ф.Коровіну)

1.1.1. емульгування жирів

Основне переварювання жирів відбувається в тонкому кишечнику, проте, вже в шлунку невелика частина жирів гідролізується під дією малоактивного ферменту шлункової ліпази ( «Ліпази мови»). Цей фермент синтезується залозами на дорсальній поверхні язика і відносно стійкий при кислих значеннях рН шлункового соку. Тому він діє протягом 1-2 ч на жири їжі в шлунку.

Внесок цієї ліпази в перетравлювання жирів у дорослих людей незначний, так як:

- По-перше, в шлунковому соку дорослої людини та інших ссавців зміст ліпази вкрай низька.

- По-друге, рН шлункового соку далекий від оптимуму дії цього ферменту (оптимальне значення рН для шлункової ліпази 5,5-7,5).

- По-третє, в шлунку відсутні умови для емульгування тригліцеридів, а ліпаза може активно діяти тільки на тригліцериди, що знаходяться в формі емульсії.

У зв'язку з цим у дорослих людей не емульговані тригліцериди, що становлять основну масу харчового жиру, проходять через шлунок без особливих змін.

Разом з тим, розщеплення тригліцеридів в шлунку грає важливу роль в травленні у дітей, особливо грудного віку. Слизова оболонка кореня язика і прилеглої до нього області глотки дитини грудного віку секретує власну ліпазу у відповідь на смоктальні і ковтальні руху. Ця ліпаза отримала назву лингвальной. Активність лингвальной ліпази не встигає проявитися в ротовій порожнині, основним місцем її дії є шлунок. Оптимум рН лингвальной ліпази в межах 4,0-4,5; він близький до величини рН шлункового соку у грудних дітей.

Незважаючи на те, що розщеплення тригліцеридів в шлунку дорослої людини невелика, воно певною мірою полегшує подальше перетравлення їх в кишечнику: призводить до появи вільних жирних кислот, які піддаючись всмоктуванню в шлунку, надходять в кишечник і сприяють там емульгуванню жирів, полегшуючи, таким чином , вплив на ніхліпази панкреатичного соку.

Основне розщеплення ліпідів відбувається в кишечнику, в першу чергу в дванадцятипалій кишці. Після того, як в неї потрапляє химус, відбувається нейтралізація потрапила в кишечник з їжею соляної кислоти шлункового соку бікарбонатами, що містяться в панкреатическом і кишковому соках. Виділяються при розкладанні бікарбонатів бульбашки вуглекислого газу (СО2) Сприяють гарному перемішуванню харчової кашки з травними соками.

У цей відділ кишечника надходять також сік підшлункової залози, що містить ферменти розщеплення жирів - панкреатичні ліпази, і жовч з жовчного міхура. Вона містить головним чином жовчні кислоти і в невеликій кількості в ній є фосфоліпіди і холестерол. Після прийому жирної їжі жовчний міхур скорочується і жовч виливається в просвіт дванадцятипалої кишки.

Жовчні кислоти виконують в організмі наступні функції: Емульгують жири; активують ліпазу; забезпечують всмоктування вищих жирних кислот, моногліцеридів і холестеріна.Ето обумовлено особливостями їх будови, а саме тим, що вониявляють собою поверхнево-активні речовини.

Жовчні кислоти синтезуються в печінці з холестеролу і секретуються в жовчний міхур. Вони присутні в жовчі в кон'югованої формі, тобто у вигляді глікохолевой, глікодезоксіхолевой, глікохенодезоксіхолевой (близько 2 / 3-4 / 5 всіх жовчних кислот) або таурохолевой, тауродезоксіхолевой і таурохенодексіхолевой (близько 1 / 5-1 / 3 всіх жовчних кислот). Ці сполуки іноді ще називають парними жовчними кислотами, Так як вони складаються з двох компонентів - жовчної кислоти і гліцину або таурину.

Так як жири - нерозчинні компоненти, то вони можуть зазнати впливу ферментів, розчинених у воді тільки на кордоні розділу фаз вода / жир. Тому дії панкреатичної ліпази, гідроліз жири, передує їх емульгування.

емульгування (Змішування жиру з водою) відбувається в тонкому кишечнику під дією жовчних кислот і їх солей.

Вважають, що тільки комбінація - сіль жовчної кислоти + ненасичені жирні кислоти + моногліцерид - Надає необхідну ступінь емульгування жиру, в результаті цього процесу великі краплі жиру розпадаються на безліч дрібних.

Солі жовчних кислот різко зменшують поверхневий натяг на поверхні розділу жир / вода, завдяки чому вони не тільки полегшують емульгування, а й стабілізують вже утворилася емульсію. Емульгуванню сприяє і перистальтика кишечника.

Емульгування призводить до збільшення площі поверхні розділу фаз жир / вода, що прискорює гідроліз жиру панкреатичної ліпази. В результаті цього утворюється дуже тонка жирова емульсія, діаметр частинок якої не перевищує 0,5 мкм. Такі емульговані жири здатні самостійно проходити через стінку кишечника і потрапляти в лімфатичну систему. Однак більша частина емульсованого жиру всмоктується після гідролітичного розщеплення його панкреатическими ліпазами (Ліпазами соку підшлункової залози).

1.1.2. розщеплення жирів

Гідроліз триацилгліцеролів, в результаті якого звільняються гліцерин і вищі жирні кислоти, відбувається поступово під дією гідролаз ефірів гліцерину - ліпаз (панкреатична ліпаза і ліпаза тонкого кишечника). Активність ліпази в жировій клітині регулюється гормонами.

Специфічність дії ліпаз визначається положенням ефірних зв'язків в триацилгліцеролів. панкреатическая липаза активна до гідролізу ефірних зв'язків в 1-м і 3-м положеннях, тобто зовнішніх складноефірних зв'язків, в результаті чого утворюється 2-моноацілгліцерол:

Гідроліз ефірного зв'язку в положенні 2 йде більш повільно і каталізується липазой, секретируемой залозами тонкого кишечника.

Утворені 2-моногліцероли всмоктуються стінкою кишечнику та або направляються на ресинтез тригліцеридів вже в кишкової стінки, або розпадаються далі під дією неспецифічних естераз. Прикладом може служити гідроліз ?-моногліцериди (2-моногліцерола) в присутності аліестерази печінки:

(2-моноацілгліцерол)

Таким чином, схема повного гідролізу триацилгліцеролів виглядає наступним чином:

Встановлено, що панкреатична ліпаза, як і інші травні ферменти (пепсин, трипсин, хімотрипсин), надходить у верхній відділ тонкого кишечника у вигляді неактивної проліпази.

Перетворення проліпази в активну ліпазу відбувається за участю жовчних кислот і ще одного білка панкреатичного соку - коліпази(Мовляв. Маса близько 10 кДа). Коліпази секретується у вигляді проформи - проколіпази, і для її перетворення в активну коліпази потрібно гідроліз специфічних пептидних зв'язків, який відбувається при дії трипсину підшлункового соку. Новоутворена активна коліпази утворює з липазой комплекс в молярному відношенні 1: 1 за рахунок формування двох іонних зв'язків ліз - гли и асп - орг. Освіта такого комплексу призводить до того, що ліпаза стає активною і стійкою до дії трипсину. На швидкість катализируемого липазой гідролізу жиру не роблять істотного впливу ні ступінь насиченості жирних кислот, ні довжина її ланцюга.

Коліпази не є класичним активатором, вона лише пов'язує субстрат і наближає його до активного центру ліпази. Коліпази своїм гідрофобним доменом зв'язується з поверхнею міцели емульсованого жиру. Інша частина молекули сприяє формуванню такої конформації панкреатичної ліпази, при якій активний центр максимально наближений до своїх субстратів - молекулам жирів, тому швидкість реакції гідролізу жиру різко зростає.

Травні ліпази крім людини і ссавців тварин виявлені і досліджені у риб, деяких безхребетних. Однак, як правило, у більшості видів безхребетних і костистих риб ліполітичних активність в травних соках приблизно в 1000 разів нижче, ніж в панкреатическом соку ссавців. Не слід забувати, що жири можуть засвоюватися також шляхом фагоцитозу і зберігатися без попереднього гідролізу до тих пір, поки не прогідролізуются внутрішньоклітинними ліпазами і, таким чином, візьмуть участь в синтезі ліпідів в процесах утворення енергії. З'ясовано, що активність ліпаз регулюється шляхом їх фосфорилювання - дефосфорилирования:

Крім жирів, з їжею надходять фосфоліпіди, ефіри холестеролу, проте кількість цих ліпідів в складі їжі значно менше, ніж жирів (~ 10%). Розщеплення фосфоліпідів відбувається за участю ферментів фосфолипаз. Стеридів, піддаючись дії гідролітичних ферментів типу холестераз, розщеплюються в кишечнику з утворенням спирту холестеролу або ергостеролу і відповідної жирної кислоти. Холестерази продукуються підшлунковою залозою і активні тільки в присутності солей жовчних кислот.

Таким чином, утворюється в результаті гідролізу ліпідів суміш містить аніони жирних кислот, моно-, ди-і тріацілгліцеріни, добре емульгованих солями жирних кислот і милом, гліцерин, холін, етаноламін і інші полярні компоненти ліпідів. Дослідження з міченими тріацілгліцеріни показали, що близько 40% жирів їжі гідролізується повністю до гліцерину і жирних кислот, 3-10% всмоктуються без гідролізу в формі триацилглицеринов, а решта гідролізуються частково, головним чином до 2-моноацілгліцерінов.

1.1.3. Всмоктування продуктів гідролізу жирів

Утворився при гідролізі жирів гліцерин є водорозчинним і разом з жирними кислотами, які мають короткі вуглецеві ланцюги (С <10), всмоктується вільно через стінку кишечника і через портальну систему кровообігу надходить в печінку.

Для всмоктування жирних кислот з довгим ланцюгом (С> 10), моноглицеридов необхідні жовчні кислоти. З'єднуючись з вищепереліченими сполуками, жовчні кислоти утворюють в просвіті кишечника розчинні комплекси або змішані міцели - Холеіновие комплекси, які легко всмоктуються в епітелій кишечника.

Змішані міцели побудовані таким чином, що гідрофобні частини молекул звернені всередину міцели, а гідрофільні - назовні, тому міцели добре розчиняються у водній фазі вмісту тонкої кишки. Стабільність мицелл забезпечується в основному солями жовчних кислот. Міцели зближуються з облямівкою клітин слизової оболонки тонкого кишечника, і ліпідні компоненти мицелл дифундують через мембрани всередину клітин. Разом з продуктами гідролізу ліпідів всмоктуються жиророзчинні вітаміни A, D, Е, К і солі жовчних кислот.

Жовчні кислоти далі потрапляють через ворітну вену в печінку, з печінки знову секретируются в жовчний міхур і далі знову беруть участь у емульгування жирів. Цей шлях жовчних кислот називають «Ентерогепатична циркуляція».Кожна молекула жовчних кислот за добу проходить 5 8 циклів.

Так як рН в тонкому кишечнику слабощелочная, жовчні кислоти функціонують тут в формі своїх солей. Особливу роль при цьому відіграють такі жовчні кислоти, як таурохолевая і глікохолевой. Краще перетравлюються і всмоктуються ліпіди, що знаходяться в рідкому стані, при температурі тіла. Ліпіди, у яких точка плавлення істотно вища за температуру тіла, погано перетравлюються і всмоктуються.

Фосфорна кислота, що утворюється при гідролізі фосфоліпідів, всмоктується у вигляді натрієвих і калієвих солей, а азотисті основи - холін, етаноламін і серин - всмоктуються за участю нуклеотидів (ЦДФ-похідних). Серед основних стероїдів їжі тільки холестерин легко проникає через стінки кишечника. З такою ж легкістю всмоктуються вітамін D і деякі стероїдні гормони.

1.1.4. Транспорт жирів з кишечника

Ліпіди, перш ніж вступити в лімфу, в кишкової стінки піддаються ресинтезу, тобто перетворенню в триацилгліцеролів. Ліпіди у водному середовищі (а значить, і в крові) нерозчинні, тому для транспорту холестеролу і ресинтезувати ліпідів кров'ю в організмі утворюються комплекси ліпідів з білками - ліпопротеїни (ЛП).

Всі типи ліпопротеїнів мають схожу будову - гідрофобна ядро ??і гідрофільний шар на поверхні (рис.8). Гідрофільний шар утворений білками, які називають апопротеїніві (аполіпротеіна), І амфіфільних молекулами ліпідів - фосфоліпіди і холестеролом. Гідрофільні групи цих молекул звернені до водної фазі, а гідрофобні частини - до гідрофобному ядру ліпопротеїну, в якому знаходяться транспортуються ліпіди.

Рис.8. Ліпопротеїни плазми крові

Деякі апопротеїни інтегральні і не можуть бути відокремлені від ліпопротеїну, а інші можуть вільно переноситися від одного типу ліпопротеїну до іншого. Апопротеїни виконують кілька функцій:

- Формують структуру ліпопротеїнів;

- Взаємодіють з рецепторами на поверхні клітин і таким чином визначають, якими тканинами буде захоплюватися даний тип ліпопротеїнів;

- Є ферментами або активаторами ферментів, що діють на ліпопротеїни.

Класифікація ліпопротеїнів заснована на величині їх щільності, яка в свою чергу залежить від вмісту ліпідів. В організмі синтезуються такі типи ліпопротеїнів: хиломікрони (ХМ), ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППП), ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ).

Ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) ? = 0,95-1г / мл, складаються на 10% з білка, 60% триацилгліцеролів, 18% фосфоліпідів, 15% холестеролу.

Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) ? = 1-1,06 г / мл, складаються на 25% з білка, 10% триацилгліцеролів, 22% фосфоліпідів, 45% холестеролу.

Ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ) ? = 1,06-1,21 г / мл, складаються на 50% з білка, 3% триацилгліцеролів, 30% фосфоліпідів, 18% холестеролу.

Хіломікрони (ХМ) складаються на 85% з тригліцеридів, тому разом з ліпопротеїнами дуже низької щільності (ЛПДНЩ) їх відносять до тригліцерид-багатим ліпопротеїнів. Крім тригліцеридів хіломікронів містять також холестерин і ефіри холестерину. При секреції єдиним білком в складі хиломикрон є одна з ізоформ аполипопротеина B, який частково покриває поверхню хиломикрон і таким чином забезпечує стабільність частки в процесі циркуляції.

Кожен з типів ЛПобразуется в різних тканинах і транспортує певні ліпіди. Наприклад, ХМ транспортують екзогенні (харчові жири) з кишечника в тканини, тому триацилгліцеролів складають до 85% маси цих часток.

ЛП добре розчинні в крові, деякі з них легко проходять через стінки капілярів кровоносних судин і доставляють ліпіди до клітин.

У плазмі крові є три основні класи ліпопротеїнів, причому вміст ліпідів в них може становити від 50 до 90% ;. Молекули ліпідів і поліпептидів в липопротеинах міцно з'єднані між собою, хоча і не утворюють ковалентних зв'язків. Ліпопротеїни плазми крові містять полярні ліпіди і триацилгліцеролів, а так само холестерол і його ефіри.

Великий розмір ХМ не дозволяє їм проникати через стінки капілярів, тому з клітин кишечника вони спочатку потрапляють в лімфатичну систему і потім через головний грудну протоку вливаються в кров разом з лімфою.

1.2. Катаболізм і енергетика гліцерину

Гліцерин, утворений при гідролізі триацилгліцеролів, незалежно від того, чи надійде він на ресинтез жирів або буде зазнавати подальший розпад, перш за все фосфорилируется. Донором залишку фосфорної кислоти в цій реакції служить АТФ. Процес прискорюється відповідної фосфотрансферази (А):

гліцерин Фосфогліцерол

Фермент: Гліцеролкіназа

Утворений фосфогліцерол, в основному, витрачається на синтез нових молекул тригліцеридів, але частина його окислюється з утворенням фосфодіоксиацетон (ФДА) (Б):

Фосфогліцерол фосфодіоксиацетон (ФДА)

Фермент: гліцерофосфатдегідрогеназа

Фосфодіоксиацетон, в свою чергу, изомеризуется до фосфогліцерінового альдегіду (ФГА) (В):

Фосфодіоксиацетон (ФДА) Фофогліцеріновий альдегід (ФГА)

Фермент: тріозофосфатізомерази

ФГА служить проміжним продуктом гліколізу і глюконеогенезу.

Таким чином, в печінці, що містить відповідні ферменти, гліцерин може перетворитися в піруват (ПВК), який в аеробних умовах через цикл Кребса і окисне фосфорилювання повністю окислюється до вуглекислого газу і води. Енергія 1 моль гліцерину акумулюється (трансформується) в 22 міль АТФ.

1.3. ? - Окислення жирних кислот

Як уже зазначалося, значну частину енергії, що витягується в процесі окислення, тваринний організм отримує з жирних кислот, які розщеплюються шляхом окислення при ?-вуглецевому атомі.

?-Окислювання жирних кислот було вперше вивчено в 19004 р Ф. Кнооп. Надалі було встановлено, що ?-окислення здійснюється тільки в мітохондріях. Завдяки роботам Ф. Лінена з співробітниками (1954-1958 р.р.) були з'ясовані основні ферментативні процеси окислення жирних кислот. На честь вчених, які відкрили даний шлях окислення жирних кислот, процес ?-окислення отримав назву циклу Кнооп-Лінена.

?-Окислювання - Специфічний шлях катаболізму жирних кислот, при якому від карбоксильного кінця жирної кислоти послідовно відокремлюється по 2 атома вуглецю у вигляді ацетил-КоА. Метаболічний шлях - ?-окислення - названий так тому, що реакції окислення жирної кислоти відбуваються у ?-вуглецевого атома. Реакції ?-окислення і подальшого окислення ацетил-КоА в ЦТК (циклі трикарбонових кислот) служать одним з основних джерел енергії для синтезу АТФ за механізмом окисного фосфорилювання. ?-Окислювання жирних кислот відбувається тільки в аеробних умовах.

Всі реакції багатостадійного окислення прискорюються специфічними ферментами. ?-окислення вищих жирних кислот є універсальним біохімічним процесом, що протікає у всіх живих організмах. У ссавців цей процес відбувається в багатьох тканинах, в першу чергу в печінці, нирках і серці. Окислення жирних кислот відбувається в мітохондріях. Ненасичені вищі жирні кислоти (олеїнова, лінолева, ліноленова та ін.) Попередньо відновлюються до граничних кислот.

Проникненню жирних кислот в мітохондріальний матрикс передує їх активація шляхом утворення з'єднання з коензимом А (НS ~ КоА), що містить макроергічні зв'язок. Остання, мабуть, сприяє більш гладкому протіканню реакцій окиснення утворився сполуки, яке називають ацилкоензиму А (ацил-КоА).

Взаємодія вищих жирних кислот з КоА прискорюється специфічними лігаза - ацил-КоА-синтетазами трьох видів, специфічних відповідно для кислот з коротким, середнім і довгим вуглеводневими радикалами. Вони локалізовані в мембранах ендоплазматичної мережі і в зовнішній мембрані мітохондрій. Мабуть, все ацил-КоА-синтетази є мультимера; так, фермент з мікросомпечінки має молекулярну масу 168 кДа і складається з 6 ідентичних субодиниць. Реакція активації жирних кислот протікає в 2 етапи:

а) спочатку жирна кислота реагує з АТФ з образаванию аціладенілата:

RCOOH + ATФ > RCO ~ AMФ + ФФ

б) потім йде освіту активованої форми ацил-КоА:

RCO ~ AMФ + НS ~ КоА > RCO ~ SKoA + AMФ

Пирофосфат (ФФ) швидко гідролізується під дією пірофосфатази, в результаті чого вся реакція виявляється незворотною: ФФ + H2O > 2Ф

Сумарне рівняння:

RCOOH + ATФ + НS ~ КоА > RCO ~ SKoA + AMФ + 2Ф

Жирні кислоти з короткою і середньою довжиною ланцюга (від 4 до 12 атомів вуглецю) можуть проникати в матрикс мітохондрій шляхом дифузії, там відбувається їх активація. Жирні кислоти з довгим ланцюгом, які переважають в організмі людини (від 12 до 20 атомів вуглецю), активуються ацил-КоА синтетазами, розташованими на зовнішній мембрані мітохондрій.

Внутрішня мембрана мітохондрій непроникна для довголанцюгових ацил-КоА, що утворилися в цитоплазмі. Переносником активованих жирних кислот служить карнітин (вітамін Вт), Який надходить з їжею або синтезується з незамінних амінокислот лізину і метіоніну.

У зовнішній мембрані мітохондрій знаходиться фермент карнітінацілтрансфераза I (карнітин-пал'мітоілтрансфераза I), каталізі- рующий реакцію з утворенням ацилкарнітину:

H3C H3C

RCO ~ SKoA + H3C- N+-CH2-CH-CH2-COOH - H3C- N+-CH2-CH-CH2-COOH + HS ~ KoA

H3C H3C Про

OH O-C - R

Ацил-КоА Карнітин (Вт) Ацилкарнітину Кофермент А

Цей фермент є регуляторним, він регулює швидкість надходження ацільних груп в мітохондрії, а, отже, і швидкість окислення жирних кислот.

Утворився ацилкарнітину проходить через межмембранное простір до зовнішньої сторони внутрішньої мембрани і транспортується за допомогою карнітінацілкарнітінтранслокази на внутрішню поверхню внутрішньої мембрани мітохондрій, де фермент карнітінацілтрансфераза II каталізує перенесення аціла на внутрімітохондріальний КоА, тобто зворотну реакцію (рис.9).

Рис.9. Перенесення жирних кислот з довгим вуглеводневим радикалом через мембрани мітохондрій

Отже, ацил-КоА стає доступним для ферментів ?-окислення. Вільний карнітин повертається на цитозольні сторону внутрішньої мембрани мітохондрій тієї ж транслоказ. Після цього ацил-КоА включається в реакції ?-окислення.

У матриксі мітохондрій відбувається катаболізм (розпад) ацил-КоА в результаті повторюваної послідовності з чотирьох реакцій.

1) Першою реакцією в кожному циклі є його окислення ферментом ацил-КоА-дегідрогеназ, коферментом якого є ФАД. Дегидрирование відбувається між ? - і ? - атомами вуглецю, в результаті чого в вуглецевого ланцюга утворюється подвійний зв'язок і продуктом цієї реакції є еноіл-КоА:

R-CH2-CH2CO ~ SKoA + ФАД > R-CH = CHCO ~ ??SKoA + ФАДН2

Ацил-КоА Еноіл-КоА

2) На другому етапі циклу окислення жирних кислот відбувається гідратація подвійного зв'язку еноіл-КоА, в результаті чого утворюється ?-гідроксіаціл-КоА. Реакція каталізується ферментом еноіл-КоА-гідратазой:

OH

R-CH = CHCO ~ ??SKoA + Н2Про > R-CH-CH2CO ~ SKoA

Еноіл-КоА ?- гідроксіаціл-КоА

3) На третьому етапі циклу ?-гідроксіаціл-КоА піддається дегидрированию (другого окислення) за участю ферменту ?-гідроксіаціл-КоА-дегідрогенази, коферментом якої є НАД+. Продуктом цієї реакції є ?-кетоацил-КоА:

OH

R-CH-CH2CO ~ SKoA + НАД+ > R-CОCH2CO ~ SKoA + НАДН + Н+

?- гідроксіаціл-КоА ?- кетоацил-КоА

4) Остання реакція циклу окислення жирних кислот каталізується ацетил-КоА-ацілтрансферази (тіолазу). На цьому етапі ?-кетоацил-КоА взаємодіє з вільним КоА і розщеплюється з утворенням, по-перше, двухуглеродний фрагмента, що містить два кінцевих вуглецевих атома вихідної жирної кислоти у вигляді ацетил-КоА, і, по-друге, коа-ефіру жирної кислоти, укороченою тепер на два атома вуглецю. За аналогією з гідролізом цю реакцію називають тіолізом:

R-CОCH2CO ~ SKoA + НS ~ KoA > CH3CO ~ SKoA + R1CO ~ SKoA

?- кетоацил-КоА Ацетил-КоА ацил-КоА,

укорочений на

2 вуглецевих атома

Скорочений ацил-КоА піддається далі наступного циклу окислення, що починається з реакції, що каталізується ацил-КоА-дегідрогеназ (окислення), потім слід реакція гідратації, реакція другого окислення, тіолазная реакція, тобто цей процес багаторазово повторюється (рис.10).

?- Окислення вищих жирних кислот протікає в мітохондріях. У них же локалізовані ферменти дихального циклу, провідні передачу атомів водню і електронів на кисень в умовах окисного фосфорилювання АДФ, тому ?-окислення вищих жирних кислот є джерелом енергії для синтезу АТФ.

Рис.10. Окислення жирних кислот

Остаточним продуктом ?-окислення вищих жирних кислот з парним числом вуглецевих атомів є ацетил-КоА, а з непарним - Пропіоніл-КоА.

Якби ацетил-КоА накопичувався в організмі, то запаси HS ~ KoA скоро вичерпалися б, і окислення вищих жирних кислот зупинилося. Але цього не відбувається, так як КоА швидко звільняється зі складу ацетил-КоА. До цього призводить ряд процесів: ацетил-КоА включається в цикл трикарбонових і дикарбонових кислот або дуже близький до нього гліоксілевий цикл, або ацетил-КоА використовується для синтезу стеролів і з'єднань, що містять ізопреноїдного угруповання і т.п.

 Пропіоніл-КоА, є кінцевим продуктом ?-окислення вищих жирних кислот з непарним числом вуглецевих атомів, перетворюється в сукцинил-КоА, який утилізується через цикл трикарбонових і дикарбонових кислот.

Близько половини жирних кислот в організмі людини ненасичені.

?-Окислювання цих кислот йде звичайним шляхом до тих пір, поки подвійна зв'язок не виявиться між третім і четвертим атомами вуглецю. Потім фермент еноіл-КоА-ізомерази переміщує подвійну зв'язок з положення 3-4 в положення 2-3 і змінює цис-конформацію подвійного зв'язку на транс-, яка потрібна для ?-окислення. У цьому циклі ?-окислення перша реакція дегідрування не відбувається, так як подвійна зв'язок в радикал жирної кислоти вже є. Далі цикли ?-окислення тривають, не відрізняючись від звичайного шляху. Основні шляхи метаболізму жирних кислот демонструє рі.11.

Ріс.11.Основние шляху метаболізму жирних кислот

Нещодавно було виявлено, що крім ?-окислення - основного шляху катаболізму жирних кислот, в тканинах мозку відбувається ?-окислення жирних кислот з числом атомів вуглецю (С1318), Тобто послідовне відщеплення одноуглеродних фрагментів від карбоксильного кінця молекули.

Цей тип окислення найбільш характерний для рослинних тканин, але може відбуватися і в деяких тканинах тварин. ?-Окислення має циклічний характер, причому цикл складається з двох реакцій.

Перша реакція полягає в окисленні жирної кислоти пероксидом водню в відповідний альдегід і СО2 за участю специфічної пероксидази:

В результаті цієї реакції вуглеводнева ланцюг коротшає на один атом вуглецю.

Суть другої реакції полягає в гідратації і оксленіі утворився альдегіду в відповідну карбонову кислоту під дією альдегиддегидрогенази, що містить окислену форму коферменту НАД:

Потім цикл ?-окислення повторюється знову. У порівнянні з ?-окислення цей тип окислення енергетично менш вигідний.

?-Окислення жирних кислот. У печінці тварин і у деяких мікроорганізмів існує ферментна система, що забезпечує ?-окислення жирних кислот, тобто окислення по кінцевий СН3-групі, що позначається буквою ?. Спочатку під дією монооксигенази відбуваються гидроксилирование з утворенням ?-оксикислоти:

Потім ?-оксикислота окислюється в ?-дикарбонову кислоту під дією відповідної дегідрогенази:

Отримана таким чином ?-дикарбонових кислот коротшає з будь-якого кінця за допомогою реакцій ?-окислення.

1.4. Енергетика процесів катаболізму жирів

У кожному циклі реакцій ацил-КоА коротшає на два вуглецевих атома і утворюється по одній молекулі ФАДН2, НАДН + Н+ і ацетил-КоА. Жирна кислота, яка містить n-число вуглецевих атомів зазнає (n / 2 -1) циклів. При окисленні однієї молекули НАДН + Н+ через дихальну ланцюг утворюється 3 АТФ, а при окисленні однієї молекули ФАДН2 - 2 АТФ. Окислення ацетил-КоА (n / 2) в циклі Кребса і дихального ланцюга дає 12 АТФ.

Звідси енергетичний баланс окислення вищої жирної кислоти розраховується за такою формулою:

[(N / 2-1) x 5 + n / 2 x 12 - 1],

де n - число вуглецевих атомів у складі вищої жирної кислоти;

n / 2 - число молекул ацетил-КоА, що утворилися при ?-окисленні вищої жирної кислоти;

(N / 2 -1) - число циклів ?-окислення, яке зазнає дана вища жирна кислота;

5 - число молекул АТФ, що синтезуються за 1 цикл ?-окислення вищої жирної кислоти;

12 - число молекул АТФ, що синтезуються з 1-ої молекули ацетил-КоА в циклі Кребса і окисного фосфорилювання;

(-1) - Молекула АТФ, яка витрачається на активацію вищої жирної кислоти

Так, наприклад, при ?-окисленні 1 моль пальмітинової кислоти синтезується 130 молекул АТФ, що видно за результатами обчислення за цією формулою: (16 / 2-1) x 5 + 16/2 x 12 - 1 = 130).

Для розрахунку енергетичного балансу окислення триацилгліцеролів (простого жиру) можна вивести формулу:

[(N / 2 - 1) x 5 + n / 2 x 12 - 1] x 3 +22,

де n - число вуглецевих атомів у складі вищої жирної кислоти;

n / 2 - число молекул ацетил-КоА, що утворилися при ?-окисленні вищої жирної кислоти;

(N / 2 -1) - число циклів ?-окислення, яке зазнає дана вища жирна кислота;

5 - число молекул АТФ, що синтезуються за 1 цикл ?-окислення вищої жирної кислоти;

12 - число молекул АТФ, що синтезуються з 1-ої молекули ацетил-КоА в циклі Кребса і окисного фосфорилювання;

(-1) - Молекула АТФ, яка витрачається на активацію вищої жирної кислоти;

3 - число ацільних радикалів в складі будь-якого жиру;

22 - число молекул АТФ, що синтезуються при катаболизме 1 моль гліцерину.

Наприклад, енергетичний баланс тріпальмітілгліцерола становить 412 молекул АТФ, що видно з результатів обчислення за цією формулою: (16 / 2-1) x 5 + 16/2 x 12 - 1) x 3 +22 = 412).

Ефективність накопичення енергії в результаті окислення жирних кислот при стандартних умовах становить близько 40%, що близько до цієї величини для гліколізу, ЦТК, окисного фосфорилювання.

2. Синтез і ресинтез жирів

Для обміну жирів характерно широке використання продуктів їх розпаду для ресинтезу. У зв'язку з цим значна частина ?-моногліцеридів (2-моноацілгліцеролов), гліцерину і вільних вищих жирних кислот, що звільняються при гідролізі тригліцеридів, використовується для ресинтезу тригліцеридів, але дещо іншого складу і будови, характерного для того чи іншого організму (якщо для цього використовувати харчові жири) або органу (якщо йде перебудова жирів в межах організму).

Продукти розпаду жирів всмоктуються через стінки кишок в лімфу і надходять в кров. У стінці кишечника відбувається ресинтез нейтрального жиру; з чужорідного жиру утворюється жир, властивий даному виду організму. Певною мірою це забезпечується тим, що в синтезі триацилгліцеролів, а також фосфоліпідів у кишкової стінки беруть участь поряд з екзогенними и ендогенні жирні кислоти.

Однак здатності до здійснення в стінці кишечника синтезу жиру, специфічного для даного виду тварини все ж обмежена. Основна маса його відкладається в жирових депо: підшкірній клітковині, сальнику, брижжейке і жирових прошарках різних органів. Цей резервний жир витрачається при нестачі в їжі, і в першу чергу при виснаженні вуглеводних ресурсів. Більш тривала здатність переносити голодування обумовлена ??наявністю жирових депо.

Ліпіди, що входять до складу протоплазми клітин інших органів і тканин відрізняються високою специфічністю, їх склад і властивості мало залежать від харчових жирів.

Як правило, відміну синтезу і ресинтезу жирів зводиться до того, що в ресинтезі беруть участь екзогенні вищі жирні кислоти, а в синтезі ендогенні вищі жирні кислоти. Крім того, ресинтез може протікати з продуктів неповного або повного гідролізу екзогенних жирів. Основні етапи цих процесів можуть бути подібні.

2.1.Сінтез нейтральних жирів

При синтезі нейтральних жирів відправними речовинами є ацил-КоА і фосфогліцерол. Фосфогліцерол утворюється при фосфорилировании гліцерину або при відновленні фосфодіоксиацетон (ФДА). Ацил-КоА виникає в процесі синтезу вищих жирних кислот, а також шляхом активування вищих жирних кислот при ?-окисленні.

Процес синтезу жирів здійснюється за допомогою реакцій трансацілірованія і складається з декількох етапів:

1. Освіта фосфогліцерола;

2. Активація вищих жирних кислот, синтезованих з ацетил-КоА (ендогенного походження);

3. трансферазную реакція - реакція трансацілірованія - йде в дві стадії (перенесення 2-х ацільних радикалів вищих жирних кислот з ацил-КоА на гліцерофосфат) з утворенням фосфатидного кислоти;

4. Гідроліз фосфатидного кислоти з утворенням діацілгліцерола;

5. трансферазную реакція - реакція трансацілірованія - (перенесення ще одного ацильного радикала вищої жирної кислоти з ацил-КоА на третій вуглецевий атом діацілгліцерола) з утворенням триацилгліцеролів.

1)Фософогліцерол утворюється або за рахунок фосфорилювання гліцерину в кіназної реакції (А) або при відновленні проміжного продукту гліколізу фосфодіоксиацетон (ФДА) (Б).

гліцерин Фосфогліцерол

Фермент: Гліцеролкіназа

 Б) H2C-OH

HC-OН + НАДН + Н+ > НАД+

H2C-OH

Фосфодіоксиацетон (ФДА) Фосфогліцерол

Фермент: гліцерофосфатдегідрогеназа

Пряме фосфорилирование гліцерину (А) характерно для нирок тварин, стінок кишечника, а також для мікроорганізмів. У жировій тканині, м'язах йде освіту гліцерин-3-фосфату через гліколіз (Б). У клітинах печінки можливе утворення глицерофосфата двома шляхами.

2)Жирні кислоти, синтезовані шляхом новоутворення з ацетил-КоА, активуються під дією ферменту ацил-КоА-синтетази і перетворюються в ацил-КоА (докладніше див. ?-окислення жирних кислот):

R-COOH + HS ~ KoA + АТФ > R-CO ~ SKoA + АМФ + 2 H3PO4

3)На третьому етапі йде трансацілірованіе двох вільних гідроксильних груп глицерофосфата двома молекулами КоА-похідних жирних кислот з утворенням фосфатидного кислоти за участю ферменту гліцерофосфатацілтрансфераза:

15Н31СО ~ SKoA

Гліцерофосфат пальміто-КоА

4)За участю ферменту фосфатази фосфатидними кислота гідролізується з утворенням дигліцериди і фосфорної кислоти:

Фосфатидними кислота Діпальмітілгліцерол

5)Диацилглицерол, взаємодіючи з третьої молекулою КоА-похідного жирної кислоти (R-CO ~ SKoA) в результаті трансацілазной реакції під дією ферменту дігліцерідацілтрансфераза (трансацілаза) перетворюється в триацилгліцеролів:

Діпальмітінгліцерол Тріпальмітінгліцерол

Формування кожної ефірного зв'язку триацилгліцеролів вимагає значної кількості вільної енергії. При активізації жирної кислоти використовується енергія двох високоенергетичних фосфатних зв'язків завдяки пірофосфатних розщепленню АТФ і подальшого гідролізу пірофосфату.

У нормі у дорослих людей і у тварин біосинтез і окислення жирів протікає одночасно, і для цих процесів встановлюється певне стаціонарний стан. У зв'язку з цим кількість жиру в організмі зберігається протягом порівняно тривалого часу на відносно сталому рівні, хоча, звичайно, при зміні калорійності харчового раціону можуть виникати незначні тимчасові відхилення. Однак в тих випадках, коли вуглеводи, жири або білки вживаються в кількостях, що перевищують енергетичні потреби організму, надлишки калорій запасаються у вигляді триацилгліцеролів.

2.2. Механізм ресинтезу жирів

Ресинтез жирів може протікати з продуктів неповного (2-моноацілгліцеролов) і повного (екзогенні жирні кислоти, гліцерин) гідролізу харчових жирів.

Основний механізм ресинтезу триацилгліцеролів в клітинах стінки кишечника в загальних рисах зводиться до наступного:

- Спочатку з екзогенних жирних кислот утворюється їх активна форма ацил-КоА при участі ферменту ацил-КоА-синтетаза (А);

- Після чого відбувається ацилювання 2-моноацілгліцеролов з утворенням Диацилглицерол (Б) під дією ферментів ацил-КоА-трансфераз;

- Потім під дією цих же ферментів освіту триацилгліцеролів (В).

А) З17Н35СООН + НS ~ КоА + АТФ > З17Н35СО ~ SKoA + АМФ + 2Н3РВ4

Стеаринова кислота Кофермент А стеарил-КоА

 
 


Б) + С17Н35CO ~ SKoA > + НS ~ KoA

2-моноацілгліцерол 1,2-диацилглицерол

(2-олеогліцерол) (стеароолеогліцерол)

       
   
 


В) + С17Н35СО ~ SKoA > + НS ~ KoA

1,2-диацилглицерол триацилгліцеролів

(Олеодістеарін)

Отже, ресинтез жирів може йти безпосередньо без проміжних стадій з проміжних продуктів гідролізу харчових жирів - 2-моноацілгліцеролов.

Однак в епітеліальних клітинах тонкого кишечника міститися фермент моноацілгліцеролліпаза, що розщеплює 2-моноацілгліцерол на гліцерин і жирну кислоту, які піддаються подальшим перетворенням.

Інший шлях ресинтезу жирів може протікати з продуктів повного гідролізу екзогенних харчових жирів. Основні реакції його схожі з механізмом синтезу нейтральних жирів (см.п.2.1.), Відмінність полягає в тому, що активуються на 2-му етапі екзогенні вищі жирні кислоти.

2.3. Біосинтез жирних кислот

З їжею в організм надходять різноманітні жирні кислоти, в тому числі і незамінні. Значна частина замінних жирних кислот синтезується в печінці, в меншій мірі - в жировій тканині і лактирующей молочній залозі. Джерелом вуглецю для синтезу жирних кислот служить ацетил-КоА, що утворюється при розпаді глюкози в абсорбтивной періоді. Таким чином, надлишок вуглеводів, що надходять в організм, трансформується в жирні кислоти, а потім в жири.

Довгий час вважали, що біосинтез вищих жирних кислот здійснюється шляхом звернення реакцій ?-окислення вищих жирних кислот. Однак в останні десятиліття було виявлено, що для його здійснення необхідний не тільки ацетил-Ко А, але і СО2 (З яких за допомогою АТФ-залежної реакції виникає Малоні-КоА), а сам процес прискорюється синтетазой вищих жирних кислот, локалізованої в розчинній фракції клітини, ця точка зору була відкинута. У 60-і роки величезну роль в розшифровці механізму біосинтезу вищих жирних кислот зіграли роботи Ф. Лінена і співробітники.

Розглянемо деякі важливі особливості біосинтезу жирних кислот.

1. Повний синтез de novo насичених жирних кислот як у прокаріотів, так і у еукаріот здійснюється тільки в розчинній частині цитоплазми.

2. Проміжні продукти синтезу жирних кислот ковалентно пов'язані з сульфгідрильними групами ацілпереносящего білка (АПБ).

3. Багато ферменти синтезу жирних кислот у вищих організмів організовані в Мультиферментний комплекс, званий синтетазой вищих жирних кислот (ВЖК).

4. Зростаюча ланцюг жирної кислоти подовжується шляхом послідовного приєднання двох вуглецевих компонентів, що походять з ацетил-КоА. Активованим донором двох вуглецевих компонентів на стадії елонгації служить Малоні-АПБ. Реакція елонгації запускається вивільненням вуглекислого газу.

5. Роль відновника при синтезі жирних кислот виконує НАДФН + Н+.

6. Елонгація під дією комплексу синтетази жирних кислот зупиняється на етапі освіти пальмитата (С16).

Подальша елонгація і введення подвійних зв'язків здійснюється іншими ферментними системами.

Синтез жирних кислот складається з декількох етапів:

А. Освіта ацетил-КоА і його транспорт в цитозоль.

Б. Освіта Малоні-КоА з ацетил-КоА.

В. Реакції, що каталізуються синтетазой ВШК (синтез пальмітинової кислоти).

Г. Подовження ланцюга і освіту подвійних зв'язків в молекулах ВШК.

А. Освіта ацетил-КоА і його транспорт в цитозоль

Будівельним блоком для синтезу жирних кислот служить ацетил-КоА, який в основному утворюється в мітохондріях за рахунок окислення жирних кислот, а також при дихотомічному розпаді вуглеводів.

Так як синтез жирних кислот відбувається в цитоплазмі клітин, то ацетил-КоА повинен бути транспортований через внутрішню мембрану мітохондрій в цитозоль. Однак внутрішня мембрана мітохондрій непроникна для ацетил-КоА, тому існує кілька спеціальних механізмів для перекладу CH3CO-SKoA в транспортабельну форму.

Мітохондріальний ацетил-КоА взаємодіє з оксалоацетата, в результаті утворюється цитрат, який вільно проникає в цитоплазму клітини, де розщеплюється до ацетил-КоА і щук.

В даному випадку цитрат виступає в ролі переносника ацетильную радикала. Перенесення цитрату в цитоплазму відбувається тільки при збільшенні кількості цитрату в мітохондріях, коли ізоцитратдегідрогеназа і ?-кетоглутаратдегидрогенази інгібіровані високими концентраціями НАДH і АТФ. Ця ситуація створюється тоді, коли клітини печінки отримують достатню кількість джерел енергії.

Є ще один шлях перенесення з мітохондрій ацетил-КоА в цитоплазму клітини. Це - шлях за участю карнітину (вітамін Вт). Вище вказувалося, що карнітин відіграє роль переносника ацильних груп з цитоплазми в мітохондрії при ?-окисленні жирних кислот. Мабуть, він може грати роль і в зворотному процесі, тобто в перенесенні ацильних груп з мітохондрій в цитоплазму; проте цей шлях в синтезі жирних кислот не є головним.

Б. Освіта Малоні-КоА з ацетил-КоА

Початковий етап біосинтезу вищої жирної кислоти, що призводить до синтезу Малоні-КоА прискорюється поліфункціональним ферментом (Мовляв. Маса 225 кДа) ацетил-КоА-карбоксилази, містить в якості простетичної групи біотин (вітамін Н). Вона включає в себе домен біотин-карбоксилази, біотінкарбоксілпроводящій домен і домен транскарбоксілази.

Ця необоротна реакція являє собою вирішальний етап в синтезі жирних кислот, каталізується. Реакція йде в дві стадії:

1)  біотин-фермент + CO2+ H2O + АТФ карбоксібіотін-фермент + АДФ + H3PO4;

2) карбоксібіотін-фермент + ацетил-КоА > Малоні-КоА + біотин-фермент.

Сумарна реакція:

 CH3CO ~ SKoA + CO2+ АТФ + H2O HCOOC-CH2CO ~ SKoA + H3PO4 + АДФ

Перший домен забезпечує прискорення реакції карбоксилювання біотину (рис.12), який через радикал лізину приєднаний до другого, біотин-карбоксілпроводящему домену. Володіючи високим ступенем рухливості, карбоксил біотин переносить СО2 в активний центр третього домену - транскарбоксілази, який знімає з нього СО2 і безпосередньо передає його на ацетил-КоА, утворюючи Малоні-КоА.

У мономірним стані ацетил-КоА-карбоксилаза неактивна і набуває здатності Карбоксильований CH3CO ~ SKoA тільки після з'єднання мономерів в ниткоподібний олигомер з молекулярної масою в кілька сотень мільйонів і довжиною близько 500 нм.

Фермент ацетил-КоА-карбоксилаза - регуляторний фермент; катализируемая цим ферментом реакція є лімітуючим етапом, що визначає швидкість всього процесу біосинтезу жирних кислот в тварин тканинах. Головним позитивним модулятором цього ферменту служить цитрат, який ініціює перехід ферменту в високоактивний з'єднання. Як тільки вміст цитрату в мітохондріях збільшується, що спостерігається при високій швидкості освіти мітохондріального ацетил-КоА і АТФ, цитрат виходить з мітохондрій і виступає одночасно в ролі попередника цитозольного ацетил-КоА і аллостеріческого активатора ацетил-КоА-карбоксилази.

Крім того, активність ацетил-КоА-карбоксилази регулюється її фосфорилированием (зниження) і дефосфорілірованіем (підвищення).

Приєднання нової карбоксильної групи до ацетил-КоА і незворотність реакції забезпечується за рахунок енергії гідролізу АТФ.

 
 


Рис.12. Механізм біосинтез Малоні-КоА

В. Реакції, що каталізуються синтетазой ВШК

Біосинтез жирних кислот - циклічне повторення окремих ферментативних реакцій на Мультиферментний комплексі, утвореному шістьма ферментами і ацілпереносящім білком (АПБ), який теж є ферментом, що знаходяться в центрі. Тому часто приймають Мультиферментний комплекс (синтетазу вищих жирних кислот), що складається з семи ферментів.

Синтетаза вищих жирних кислот (синтаза вищих жирних кислот) - поліфункціональний комплекс у високоорганізованих форм має молекулярну масу 400 000-560 000 Так. Синтаза вищих жирних кислот хребетних складається з двох ідентичних поліпептидних ланцюгів, тобто представляє собою димер. Кожна з ланцюгів (мономерів) довжиною близько 2300 амінокислотних залишків утворює в третинної структурі три домену і в їх складі 7 субдоменів, одним з яких є ацілпереносящій білок (АПБ), а шести іншим властива певна ферментативна функція (рис.13).

У кожен з двох мономерів в складі відповідних доменів входять наступні ферменти (субдомени):

1) ?-кетоацілсінтаза (конденсирующий фермент);

2) трансацілаза (поєднує дві активності: ацілтрансферази і малоніл- трансферази);

3) ?-кетоацілредуктаза;

4) ?-оксіацілдегідратаза;

5) еноілредуктаза;

6) тіоестераза (бере участь тільки на завершальній стадії синтезу пальмітинової кислоти).

Ацілпереносящій білок (АПБ) служить «якорем», до SH-групі якого в ході подовження ланцюга жирної кислоти прикріплюються ацильні проміжні продукти.

Рис.13. синтетаза ВШК

 Примітка: Комплекс - димер з двох ідентичних поліпептидних ланцюгів, кожен з яких має 7 активних центрів і ацілпереносящій білок (АПБ). SH-групи протомеров належать різним радикалам. Одна SH-група належить цистеїну, інша - залишку фосфопантетеіновой кислоти. SH-група цистеїну одного мономера розташована поруч з SH-групою 4-фосфопантетеіната іншого протомеров. Таким чином, протомери ферменту розташовані «голова до хвоста». Хоча кожен мономер містить всі каталітичні центри, функціонально активний комплекс з 2 протомеров. Тому реально синтезуються одночасно 2 жирних кислоти. Для спрощення в схемах зазвичай зображують послідовність реакцій при синтезі однієї молекули кислоти.

Специфічна SH-група тіоламіна АПБ входить до складу 4/-фосфопантотеновой простетичної групи, що включає вітамін В3, Тобто АПБ забезпечений своєрідною обертає «ручкою», що стирчить назовні з центральної частини комплексу. Вона переміщує проміжні сполуки від одного ферменту до іншого (рис.14).

4/-Фосфопантотеін

 
 


пантотенова кислота

Рис.14. Будова «ручки» (простетичної групи) АПБ

Кожен з двох мономерів синтетази хоча і включає всі сім субдоменів, що беруть участь в біосинтезі жирних кислот, проте не є функціональною одиницею синтази. До складу функціональної одиниці синтази входять субдомени обох мономерів: два одного і п'ять іншого, що показано пунктиром на рис.13.

Синтез на Мультиферментний комплексі починається з перенесення ацетильной групи CH3CO ~ SKoA і малонільной групи HOOC-CH2CO ~ SKoA на сульфгідрильні групи АПБ:

1)Перенесення ацильного залишку з CH3CO ~ SKoA на HS-групу ?-кетоацил-синтази (Еконд) На першому (одному з двох) мономере каталізується ферментом ацетил-КоА-трансферазой (трансацілази):

CH3CO ~ SKoA + HSАПБ > CH3CO ~ SАПБ + HS ~ KoA

2)На наступній стадії «ручка» АПБ другого мономера приймає на себе Малоні з Малоні-КоА під дією ферменту Малоні-КоА-трансферази (трансацілази):

HOOC-CH2CO ~ SKoA + HS ~ АПБ > HOOC-CН2-CO ~ SАПБ + HS ~ KoA

3)Третя стадія є стадією конденсації. Ацетильную і малонільний залишки, пов'язані кожен з АПБ, взаємодіють між собою (конденсуються) з виділенням вуглекислого газу і утворенням ацетоацетил-SАПБ (?-кетобутіріл-SАПБ). реакція каталізується

?-кетоацил-АПБ-синтетазой. Реакція конденсації є високо екзергонічной реакцією:

CH3CO ~ SAПБ + HOOC-CH2CO ~ SAПБ > CO2 + CH3COCH2CO ~ SAПБ + HS ~ AПБ ?-кетобутіріл-SАПБ

Ацетил-Еконд і Малоні-АПБ на першому мономере реагують один з одним таким чином, що ацетільная група ацетил-Еконд доставляє 3-й і 4-й атоми вуглецю для ацетоацетільной групи ?-кетобутіріл-АПБ. В результаті цієї реакції з вільної карбоксильної групи Малоні-АПБ вивільняється СО2.

Утвориться молекула СО2 містить той же атом вуглецю, який включився в Малоні-АПБ в процесі ацетил-КоА-карбоксілазной реакції. Оксид вуглецю (IV) в синтезі вищих жирних кислот грає роль каталізатора, оскільки він видаляється відразу ж після того, як вбудовується кожна наступна двууглеродного одиниця. Декарбоксилирование Малоні дозволяє реакції пройти до кінця і є рушійною силою біосинтезу жирних кислот.

4)На четвертій стадії ?-кетобутіріл-АПБ відновлюється. Фермент ?-кетоацил-АПБ-редуктаза, коферментом якого є відновлений НАДФН + Н+, Перетворює ?-кетобутіріл-АПБ в ?-гідроксібутіріл-АПБ (?-оксібутіріл-АПБ):

?-кетобутіріл-АПБ ?-гідроксібутіріл-АПБ

5)На п'ятій стадії утворюється ?-оксібутіріл-АПБ дегидратируется на другому мономере. Дегідратація призводить до утворення ненасиченого Кротон-АПБ (еноіл-АПБ) за участю ферменту ?-гідроксіаціл-АПБ-дегідратази:

 CH3CH-CH2-CO ~ S-АПБ > СH3CH = CHCO ~ ??S-АПБ + H2O.

OH

?-гідроксібутіріл-АПБ Кротон-АПБ

6)На шостій стадії відбувається відновлення ненасиченого Кротон-АПБ до бутіріл-АПБ, яке каталізується ферментом еноіл-АПБ-редуктазой, коферментом якого є НАДФН + Н+:

CH3CH = CH-CO ~ S-АПБ + НАДФН + Н+ > НАДФ+ + CH3CH2CH2CO ~ S-АПБ.

Кротон-АПБ бутіріл-АПБ

Перший із серії циклів закінчується утворенням бутіріл-АПБ. Перед другим циклом радикал бутіріла переноситься з позиції 2 в позицію 1 (де знаходився ацетил на початку першого циклу реакцій). Потім залишок бутіріла піддається тим же перетворенням (починаючи з реакції конденсації) і подовжується на 2 вуглецевих атома, що походять з Малоні-КоА. У кожному циклі Малоні-S-АПБ зв'язується з кінцевим вуглецевим атомом зростаючої ланцюга жирної кислоти з одночасним вивільненням CO2 і HS ~ АПБ при дії ферменту ?-кетоацил-АПБ-синтетази.

Аналогічні цикли реакцій повторюються до тих пір, поки не утвориться радикал пальмітинової кислоти, який під дією тіоестеразного центру гидролитически відділяється від ферментного комплексу, тобто відбувається деацілірованіе - вивільнення вільної пальмітинової кислоти при дії гідролітичного ферменту ацілгідролази (рис.15).

У кожному циклі біосинтезу пальмітинової кислоти проходять 2 реакції відновлення, донором водню в яких служить кофермент НАДФH, відновлення якого відбувається в реакціях:

- Дегідрування в окислювальних стадіях пентозофосфатного шляху катаболізму глюкози;

- Дегідрірованія малата;

-дегідрірованія ізоцитрату цитозольних НАДФ-залежної дегідрогеназ.

Рис.15. Загальна схема реакцій синтезу пальмітинової кислоти

Сумарне рівняння реакції освіти пальмітинової кислоти за участю синтази має наступний вигляд:

Ацетил-КоА + 7 Малоні-КоА + 14 НАДФН + 14Н+ >

> СН3(СН2)14СООН + 7СО2 + 8НS ~ КоА + 14 НАДФ+ + 6Н2О

Для освіти жирної кислоти з n числом атомів вуглецю, необхідно пройти (n / 2 - 1) циклів.

Об'єднання всіх ферментів синтезу вищих жирних кислот в єдиний Поліферментні ансамбль забезпечує високу ефективність роботи синтази: одночасно в межах одного димера утворюються дві молекули вищої жирної кислоти.

Основні стадії біосинтезу вищих жирних кислот в організмі представлені на рис. 16.

Довгий час вважалося, що печінка є єдиним органом, де відбувається синтез жирних кислот (ЖК). В даний час встановлено, що синтез ЖК має місце також в стінці кишечника, в легеневої тканини, в жировій тканині, в тканини мозку, в нирках, в кістковому мозку, в лактирующей молочній залозі і навіть в судинній стінці. Він протікає в цитоплазмі клітини. Характерно, що в цитоплазмі печінкових клітин синтезується головним чином пальмітинова кислота.

Рис.16. Механізм біосинтезу вищих жирних кислот

Г. Подовження ланцюга і освіту подвійних зв'язків в молекулах ВШК

Подовження жирних кислот на основі пальмітинової кислоти проиходит за участю Малоні-КоА. Послідовність реакцій подібна до тієї, що відбувається при синтезі пальмітинової кислоти; проте в даному випадку жирні кислоти пов'язані н



Попередня   1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   Наступна

Вступ | Глава I. ХІМІЯ ЛІПІДІВ | Залежно від того, який багатоатомний спирт бере участь в утворенні фосфоліпідів (гліцерин або сфингозин), останні ділять на 2 групи: гліцерофосфоліпіди і сфінгофосфоліпіди. | фосфатидилхолін | Б. Порушення процесів переходу жиру з крові в тканину |

загрузка...
© um.co.ua - учбові матеріали та реферати