На головну

Шляхи передачі сигналу за участю протеїнкіназ

  1. Delay - пристрій затримки сигналу (тільки для Active Filters).
  2. VI. Розрахунок параметрів ланцюгової передачі
  3. VI. Розрахунок ланцюгової передачі
  4. А) Закриті передачі.
  5. Автокореляційна функція сигналу
  6. Алгоритм розрахунку клиноремінною передачі
  7. Апаратура передачі даних
 Сигнал 1 Сигнал 2 Сигнал 3 Сигнал 4 Сигнал 5 v v v v v Внеклеточнаяжідкость
 рецептори ТирозиновыепротеинкиназырецепторовПлазматическаямембрана
 v v v v v ЦітоплазмацАМФ цГМФ Са2+ Діацілгліцерін v v v v ПК-А ПК-G кальмодуліном ПК-С v v v v v До Л Е Т Про Ч Н И Й О Т У Е Т

ПК-А - цАМФ-залежна протеинкиназа

ПК-G - цГМФ-залежна протеинкиназа

ПК-С - протеинкиназа З

Велика група поверхневих рецепторів трансформує зовнішній сигнал у внутрішньоклітинний за участю ферментів. Будова і механізм дії мембранних рецепторів, асоційованих з ферментативної активністю, відрізняються великою різноманітністю. Як правило, вони мають власну каталітичної активністю, що виявляється тільки при зв'язуванні з ними лігандів.

До числа рецепторів-ферментів, що здійснюють передачу сигналу шляхом зміни протеінкіназной активності, відноситься сімейство рецепторних тирозинових протеїнкіназ, здатних аутофосфоріліроваться, тобто фосфорилювати самих себе по залишками тирозину. Інакше кажучи, тут сам рецептор може бути мішенню. Ці рецептори залучені в регуляцію таких найважливіших процесів, як клітинний розподіл і диференціювання. Стимуляція асоційованої з рецептором протеїнкінази опосередкована багатьма мітогенного факторами і, зокрема, гормоном інсуліном, фактором зростання епідермісу, рецептори до якого виявлені на поверхні різних епітеліальних і фібробластний клітин, а також фактором росту нервів, тромбоцитарним фактором зростання та ін. Зв'язування рецептором ростових факторів у кінцевому рахунку викликає мітогенний відповідь, що виражається на молекулярному рівні в індукції синтезу ДНК.

Рецептори містять короткий трансмембранний сегмент, зовнішній і цитоплазматический домени, що відрізняються у різних рецепторів довжиною пептидного молекули. Інсуліновий рецептор є гетеродімери, в якому окремі ланцюга пов'язані між собою дисульфідними містками. Зовнішній, багатий цистеїном домен рецепторного комплексу пов'язує ліганд, а цитоплазматический - проявляє кіназного активність. Останній здійснює фосфорилювання - перенесення термінального фосфату з АТФ на гідроксильну групу залишку тирозину ряду білків усередині клітини (в тому числі і на залишки тирозину того ж білкового домену - автофосфорилювання). Каталітичний домен різних протеїнкіназ (їх відомо зараз більше 70) має подібну амінокислотнихпослідовність, що дозволяє припускати походження всіх від загального предка (рис.20).

Трансмембранний домен, розташований між сполучною і еффекторним ділянками, здійснює перетворення сигналу, передаючи конформационное зміна, індукування зв'язуванням агоніста в позаклітинному домені, до внутрішньоклітинного. Надалі комплекс рецептора і ліганда піддається ендоцитозу в облямованих бульбашках і поглинається. Ендоцитоз грає важливу роль як в розщепленні сигнальних молекул, так і в регуляції щільності рецепторів на поверхні клітини-мішені.

Що вийшли з-під контролю тирозинового протеїнкінази, постійно стимулюючи процеси, що призводять до клітинного ділення, грають важливу роль в клітинній трансформації і канцерогенезі. В одних випадках аномально висока активність тирозинових протеїнкіназ викликається мутацією рецептора чинників зростання, в інших - продукцією великого числа рецепторів. Показано, що часто за пухлинну трансформацію відповідають онкогени, подібні з клітинними генами, що кодують рецептори для мітогенних пептидів. Зокрема, ідентифікований вірусний онкоген, продукт якого є укороченим варіантом рецептора фактора росту епідермісу. Деякі аномальні рецептори з тірозінкіназной активністю, які кодуються онкогенами, відрізняються від нормального рецептора всього по одному амінокислотним залишком. Такого незначного зміни, однак, досить, щоб тирозинового киназа була постійно активної, а клітини поводилися так, як ніби на них постійно діє сигнал до проліферації.

Рис.20. Структура різних рецепторних тирозинових протеїнкіназ

I - рецептор епідермального фактора росту

II - рецептор інсуліну

III-рецептор тромбоцитарного фактора росту

IV - рецептор фібробластний фактора росту

Іншим типом рецепторів-ферментів є гуанілатциклази, що каталізують синтез вторинного месенджера цГМФ з ГТФ. Опосредуя дію ряду пептидних гормонів, вони беруть участь в регуляції водно-сольового обміну і тонусу судин, викликаючи діурез, розслаблення гладких м'язів і розширення судин. Зокрема, мембранні рецептори для предсердного натріуретіческого пептиду (ANP), що виділяється клітинами передсердь у відповідь на підвищення в них тиску, характеризуються тим, що самі рецептори безпосередньо володіють гуанілатціклазной активністю. ANP-рецептори складаються з позаклітинного ANP-зв'язуючого домену, однією трансмембранної спіралі і внутрішньоклітинного гуанілатціклазного домену. Зв'язування ANP з рецептором стимулює активність ферменту і підвищує внутрішньоклітинний рівень вторинного месенджера цГМФ без участі передає сигнал білка. Фізіологічні ефекти цГМФ пов'язані з активацією клітинних протеїнкіназ і фосфорилированием деяких білків, зокрема міозину гладких м'язів судин.

Крім рецепторів, що володіють власною активністю ферментативної, існують рецептори, які тільки в присутності зовнішніх сигналів набувають здатність пов'язувати цитоплазматические протеїнкінази. Взаємодіючи з рецепторами, протеїнкінази фосфорилируют їх і запускають ланцюг процесів, що завершуються певної реакцією клітини. Оскільки ці рецептори самі не є істинними протєїнкиназамі, а тільки зв'язуються з ними, їх називають рецепторами, асоційованими з тирозинкіназ. Такий тип рецепторів властивий гормону росту, пролактину, еритропоетину, інтерферону і багатьом цитокинам.

Третя система опосередкованої рецепторами передачі сигналу всередину клітини складається з рецептора і регуляторного комплексу, утвореного гуаніннуклеотідсвязивающімі білками (G-білками) мембрани. У неактивному стані G-білок пов'язаний з ГДФ і не стикається з рецептором. Перехід цих білків в активну форму, що характеризується високою спорідненістю до ГТФ, здійснюється при зв'язуванні мембранними рецепторами молекул агоністів (рис.21).

Рис.21 Цикл зміни активності G-білків

У передачі сигналу до самих різних клітинним мішенях бере участь близько 20 різних мембранозв'язаних G-білків, що відносяться до гетеротрімерним білків. Крім того, існує клас мономерних ГТФ-зв'язуючих білків, що передають сигнали на внутрішньоклітинні Ефектори від тирозинового протеїнкінази - рецептора фактора росту.

До родини мембранних рецепторів, які опосередковують агоністзавісімую активацію гетеротрімерних G-білків, відноситься понад 500 представників. Сигналами для цих рецепторів є як різноманітні молекули, наприклад гормони (адреналін, адренокортикотропіну, соматотропін, вазопресин, гонадотропін), нейромедіатори (норадреналін, ацетилхолін, серотонін), опіоїди, так і світло, що сприймається фоторецепторами сітківки ока. Відомо близько 100 позаклітинних регуляторних речовин, для яких гетеротрімерние G-білки служать посередниками між рецепторами плазматичної мембрани і внутрішньоклітинними процесами, які вони контролюють.

Рецептори, пов'язані з G-білками, мають загальним структурним властивістю - їх трансмембранний домен сім разів пронизує мембрану (серпантинні рецептори). N-кінцева ділянка рецептора знаходиться на зовнішній стороні клітинної мембрани, а цитоплазматический домен містить ділянки зв'язування G-білка (рис.22). Незважаючи на загальне схожість серпантинових рецепторів, в їх структурі виявляються відмінності, завдяки яким вони мають високу лигандной специфічністю.

Мал. 22. Структура ?-адренорецептори людини.

Стрілками вказані місця глікозилювання позаклітинного домену. Трансмембранний домен пронизує мембрану сім разів.

Передача сигналу до внутрішньоклітинних мішеней здійснюється в ланцюзі рецептор-> G-білок-> еффекторний білок. За участю одних G-білків відбувається передача інформації від поверхні клітини до молекул ферментів, розташованим на внутрішній стороні мембрани. Інші G-білки опосередковують свою дію через іонні канали. Таким способом активні G-білки, модифікуючи діяльність певних ферментів і іонних каналів (вони здатні як активувати, так і пригнічувати їх), модулюють безліч життєво важливих клітинних процесів. Переклад назад в неактивний стан здійснюється шляхом гідролізу ГТФ до ГДФ.

Гетеротрімерние G-білки побудовані з трьох нековалентно пов'язаних між собою ?-, ?- і ?-субодиниць. У більшості G-білків «робочим елементом» є ?-субодиниця, так як тут розташовані центри, що зв'язують і гідролізуючі ГТФ. Неактивні білки існують головним чином у формі ???-гетеротрімеров, при зв'язуванні же рецептором гормону або нейромедіатора (або при світловий активації родопсину в фоторецепторах) в комплексі рецептор-G-білок відбувається конформационное зміна, що прискорює обмін ГДФ на ГТФ. Спорідненість ?-субодиниці до ГДФ знижується і ГДФ отщепляется від її активної ділянки. У свою чергу, з ним швидко зв'язується ГТФ, оскільки внутрішньоклітинна концентрація ГТФ багаторазово перевищує вміст ГДФ.

Активоване G-білок відокремлюється від рецептора і дисоціює на дві функціональні субодиниці: (?-субодиницю і комплекс ??-субодиниць), які далі дифундує в площині мембрани до відповідного ефектору (ферменту або іонного каналу). Залежно від типу сигнальної системи з еффекторним білком буде взаємодіяти або ?-субодиниця G-білка, або ??-комплекс. Причому показано, що у більшості G-білків з ефекторними білками при передачі сигналу взаємодіє дисоційованому ?-субодиниця. ?-субодиниця залишається в активному стані до тих пір, поки що входить до її складу ГТФаза НЕ гідролізують ГТФ до ГДФ. Відразу після гідролізу ГТФ ?-субодиниця і ??-димер знову з'єднуються і повертаються до рецептора.

На сьогоднішній день виявлено близько 20 форм ?-субодиниць, які активують різні ефекторні молекули. На основі подібності первинної структури вони згруповані в 4 класу. Більшість форм ?-субодиниць присутні у всіх рецепторах, пов'язаних з G-білками, але в клітинах органів почуттів зустрічаються унікальні ?-субодиниці (табл10).

??-димери також мають кілька ізоформ. Деякі з них активують Ефектори (наприклад, мускаринові До+-канали), інші модулюють функції ?-субодиниць.

До мішенях G-білків, що володіють каталітичної активністю, відносяться аденилатциклаза, яка може ними стимулюватися або інгібуватися, фосфоліпаза С і ін. Активація цих ефекторів супроводжується утворенням (або розщепленням, як наприклад при фоторецепції) молекул вторинних посередників. Ефектори, представлені каналами (калієвими або кальцієвими), відповідають на сигнал зміною іонної проникності.

Таблиця 10



Попередня   1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   Наступна

Транспортна функція мембран | Частина 3. Рецепторная функція мембран | Рецептори клітинної адгезії | Сигнали, що опосередковують свою дію через ц-АМФ | ендоплазматична мережа |

© um.co.ua - учбові матеріали та реферати